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国家自然基金标书- 重要病毒持续性感染形成和维持.doc 38页

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项目名称: 重要病毒持续性感染形成和维持的分子机制研究 首席科学家: 袁正宏 复旦大学 起止年限: 2012.1-2016.8 依托部门: 教育部 上海市科委 卫生部 一、关键科学问题及研究内容 本项目以HBV和HIV为主要研究对象,并在部分环节上以疱疹病毒的成熟研究体系为参照,从靶细胞和机体两个水平探索病毒持续性感染形成和维持的机制。靶细胞水平选择的关键环节包括病毒入侵细胞、病毒复制的调控和病毒拮抗细胞凋亡;机体水平选择的关键环节为病毒诱导的免疫耐受和免疫功能损伤。这些环节基本上是所有持续性感染的病毒在形成和维持持续性感染过程中所必须经历的。通过深入研究,在揭示这些病毒形成和维持持续性感染的特性的同时,争取发现它们之间的共性,为HBV和HIV等病毒持续性感染的防治提供特异性和广谱性的干预靶点。 主要研究内容: 针对上述关键科学问题,拟开展以下研究: HBV和HIV等与靶细胞相互作用形成和维持持续性感染的机制 HBV和HIV入侵靶细胞的机制: 利用感染细胞模型与原代肝细胞培养体系,研究HBV吸附肝细胞过程中病毒表面蛋白与细胞表面分子相互作用及介导病毒入侵的机制; 利用病毒内吞和膜融合的细胞模型,研究影响HBV和HIV表面蛋白介导的病毒内吞和膜融合的因素,探寻参与病毒内吞过程的细胞分子并研究它们与病毒表面蛋白的相互作用; 利用肠道粘膜活组织模型,探索HIV跨越粘膜屏障及在细胞间传递(感染突触)的机制,研究感染微环境中各种因素(如病毒的存在形式、趋化因子等)对感染过程的影响。 持续性感染中病毒复制的调控机制: 研究HBV表面蛋白调控cccDNA形成的分子机理,研究临床常见HBV准种的表面蛋白在调控cccDNA形成中的功能差异及与临床疾病进展的关系; 研究HIV-1感染靶细胞后,病毒蛋白或基因通过与宿主细胞内元件的相互作用,抑制免疫信号传递的分子机制; 研究HBV影响细胞自噬的分子机理及对病毒复制的影响; 比较HBV和疱疹病毒在调控自噬作用机制上的异同,发现共同的关键节点分子。 持续性感染病毒拮抗细胞凋亡的机制: 研究和确定HBV和疱疹病毒抑制细胞凋亡的主要通路(如死亡受体通路、线粒体通路、内质网通路或细胞周期检验点等); 鉴定抑制细胞凋亡的病毒因子,分析其抑制机制及相互作用的关键宿主蛋白; 比较不同病毒在持续性感染状态下拮抗细胞凋亡的共性。 HBV和HIV等与免疫系统相互作用形成和维持持续性感染的机制 病毒持续性感染诱导免疫耐受的机制及逆转策略 研究HBV及其病毒成分抑制天然免疫系统(包括肝细胞、树突状细胞及NK细胞等)的识别能力、细胞活化及其免疫网络调节功能等,阐述HBV诱导天然免疫耐受的分子机制; 研究HBV和HIV在微环境中分别在Kuffer细胞和DC细胞的介导下诱导Treg导致获得性免疫耐受的机制。 利用基因敲除、RNAi等技术及调控天然免疫的新型制剂等手段达到抑制病毒复制、切断耐受相关通路、调节Treg等目标,并评估上述手段对免疫功能的影响,探索可能的免疫耐受逆转策略。 病毒持续性感染诱导免疫功能损伤的机制及修复策略: 1)固有免疫细胞功能损伤的分子机制:利用HBV与HIV-1感染者标本,研究APC细胞与NK细胞的表面活化与抑制受体表达、细胞因子分泌、T细胞活化与调节等功能的变化。利用细胞模型与转基因动物模型观察APC免疫功能的损伤及损伤对获得性免疫细胞的影响。 2) T细胞功能损伤的分子机制:利用感染患者,系统观察不同病程来源T免疫细胞的功能损伤情况,包括T细胞功能减少或缺陷、抑制T细胞功能的负向调控与激活调控严重失衡等。 3). 病毒感染免疫功能损伤的修复策略研究。利用细胞模型与转基因动物等模型再现病毒感染引起的免疫功能损伤,并利用基因敲除或RNAi技术,探索利用基因敲除、RNAi或抗体阻断技术,探讨修复损伤的可能机制与修复策略。同时探索抑制免疫系统过度激活降低免疫损伤的策略,观察降低病毒复制、切断抑制通路、提供生长因子等手段对免疫细胞功能与亚群恢复的可能性。 二、预期目标 总体目标: 本项目根据国家重大传染病防治中基础研究的战略需求和国际研究前沿,聚焦于病毒持续性感染形成和维持的关键环节与共性科学问题,选择HBV、HIV为主要研究对象,部分参照疱疹病毒的成熟研究体系,运用前沿组学、分子病毒学、分子免疫学与生物信息学等先进技术,深入研究和揭示病毒形成和维持持续性感染过程中病毒入侵靶细胞、病毒复制的调控、病毒拮抗细胞凋亡及逃避免疫清除等关键环节的分子机制,为研究阻断HBV和HIV等病毒持续性感染的策略,防治相关重大传染病提供科学依据和技术支撑。 通过项目的实施,将培养一批在病毒学研究领域国际创新型拔尖人才和学术骨干,形成具有较强国际竞争力的研究团队,推动我国在病毒持续性感染领域的研究达到国际先进水平。 五

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