《抗结核药物》课件.pptVIP

来源 利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质 均有碱性，性质不稳定 仅利福霉素B分离得到纯品 抗菌作用弱 结构改造-利福霉素SV 利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉素SV 对G-和结核杆菌的作用较利福霉素B强 口服吸收差，对G-作用弱 半合成抗生素-利福平（Rifampicin） 利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙 抗结核活性比SV高32倍 细菌对其耐药性出现较快 利福平的衍生物 利福定 Rifandine 利福喷汀 Rifapentine 利福平还原性 1，4-萘二酚结构 --在碱性条件下易氧化成醌 酸性分解 醛缩氨基哌嗪 --在强酸中C=N易分解成醛基和氨基哌嗪 酸度应在pH4~6.5范围内 作用 利福平对G+和G-的RNA聚合酶都有较强的抑制作用 对G+的穿透性差，对G+引起的感染治疗作用小 不良反应：视力模糊，眼痛，红绿色盲或视力减退，视野缩小--较常发生 作用机理 抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP） --对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性 --对G+和G-的DDRP有较强的抑制作用 --对G+的穿透性很差，对G+引起的感染的治疗作用较小 DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断 利福平与酶的结合 DDRP酶 含有两个锌原子 导致对RNA合成的抑制 --萘核π- π键合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上 --C5和C6上氧原子与锌原子螯和 --C17和C19上的氧与DDRP以很强的氢键结合 结构与活性的关系 1 在分子中的C5，6，17，19位应存在自由羟基 2 这些基团在一个平面上 --对与DDRP的结合有着十分重要的作用 3 C17和C19乙酰物无活性 结构与活性的关系 4 大环上的双键被还原后，活性下降 5 将大环打开也将失去其生物活性 6 在C8上引入其它基团往往使抗菌活性增强 --亚氨基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高 吸收 利福平在肠道中被迅速吸收 食物可干扰吸收 --应空腹服用 体内代谢 代谢-脱乙酰产物 脱乙酰基产物 抗菌活性为利福平的1/8~1/10 在尿中发现乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物 代谢-水解产物 3-甲酰基利福霉素SV --低抗菌活性 代谢-酶的诱导剂 利福平为酶的诱导剂 增强代谢活性，促进水解 最初2周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短 但经过一段时间后，血药浓度即能相对稳定 代谢-红色 代谢物具有色素基团 --尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色 谢谢！ 谢谢使用！ 第二节 抗结核药物Tuberculostatics 药物化学教研室 刘玲 分类： 合成抗结核药 --异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇 抗生素 --氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素）、利福霉素、环丝霉素、 紫霉素、卷曲霉素等 硫酸链霉素 作用：治疗各种结核病，对急、慢性浸润性肺结核有很好疗效 机理：通过与结核杆菌核蛋白30S亚基结合，使结核杆菌蛋白合成受到抑制 毒性：对第八对脑神经有显著损害，严重时引起耳聋;肾毒性 易产生耐药性 --与异烟肼、对氨基水杨酸合用 异烟肼（Isoniazid） 命名： 雷米封（Rimifon） 4-吡啶甲酰肼 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide 发现 氨硫脲 有抗结核活性 肝毒性，现少用 异烟醛缩氨硫脲 中间体有较好的抗结核活性 --异烟肼 作用 对复制的病原微生物有杀死作用 而对非复制的病原微生物只有抑制作用 作用机制 作用机制 另一说法：说明异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性 阻断去饱和酶，抑制C24和C26 饱和脂肪酸转化为C24和C26 不饱和脂肪酸，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体 霉菌酸是细菌细胞壁的关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性消失 理化性质 1 稳定性 2 与金属离子缩合 3 分解 4 还原性 稳定性 本品受光、重金属、pH等因素影响后变质，分解出游离肼，使毒性增大 --变质后不可药用 异烟肼与金属离子缩合 可与Cu2+、Fe3+、Zn2+等金属离子络合 微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色 --配制时，应避免与金属容器接触 异烟肼的分解 在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等 异烟肼的还原性--肼的结构 弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化异烟肼，生成异烟酸，放出氮气 与硝酸银作用，析出金属银 药动： 空腹服用 --食物和各种耐酸性药物，特别是含有铝的耐酸性药物，可以干扰或延迟吸收 代谢 代谢-N-乙酰化