《第7章合成抗菌药》-课件.ppt

第十七章 合成抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents 第一节 合成抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents 一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂 磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为磺胺，是一类具有对-氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。 磺胺类药物主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。 这类药物抗菌谱广，对多种球菌及某些杆菌都有抑制作用。 用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。 1. 磺胺药物的发展 第一个时期：是在1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。 在这一时期的药物有： 磺胺醋酰（Sulfacetamide）通常用其钠盐，称磺胺醋酰钠 磺胺嘧啶（Sulfadiazine, SD） 磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine） 磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2） 磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST） 磺胺异噁唑（Sulfaisoxazole，SIZ）等。 第二个时期：开始在20世纪50年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用。 这一时期的药物主要有： 磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半衰期为37小时，每天只需服一次，又称为“长效磺胺”； 磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD），半衰期为36小时； 磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期为40小时； 磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期为150小时，只需每周服用一次，称为“周效磺胺”； 磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期为11小时，抗菌作用比较强，抗菌谱广。 2. 磺胺类药物的构效关系 1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。 2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。 3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，如酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。 4）苯环若被其它芳环或芳杂环替换，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。 5）磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。 3. 抗菌增效剂 抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。 磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，使磺胺药物的抗菌作用增强，同时对细菌的耐药性也减少。 4. 磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制 5. 抗菌增效剂 在研究一系列2,4-二氨基嘧啶类化合物时，发现了甲氧苄啶（TMP）对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛抑制作用，对二氢叶酸还原酶有抑制作用。以及以下结构的衍生物也具有抗菌增效剂的作用。 磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪二氢叶酸，从而抑制细菌的生长繁殖。 磺胺甲噁唑 抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11小时，多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5：1比例配伍，这种复方制剂被称为复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大。 磺胺甲噁唑的合成（掌握） 甲氧苄啶 本品与磺胺类药物合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素的抗菌作用。 甲氧苄啶的合成 3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制备 方法一： 方法二： 二、喹诺酮类抗菌药 （Antimicrobial Quinolone Agents） 喹诺酮类(quinolones) 抗菌药物是一大类具有1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。 这一类药物也可称为吡酮酸类药物。 1. 喹诺酮类药物的发展 按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类 ： 第一代喹诺酮类药物 第一个喹诺酮抗菌药是在1960年偶然发现的，在合成氯喹衍生物的过程中，分离得到一个副产物，发现它具有抗菌活性，对他进行结构修饰和改造，得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的萘啶酸。 第二代喹诺酮类药物 在喹诺酮类药物的重要进展发生在1980年，研究人员将在吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙