乙肝治愈漫谈医学幻灯片课件.pptVIP

慢乙肝治疗漫谈 慢乙肝治疗里程碑 慢乙肝治愈定义 基本治愈: ① HBV-DNA及HBsAg消失； ②HBsAb产生 完全治愈:cccDNA清除 目前治愈慢乙肝潜在方法 目前使用及在研制药物作用机制 NAs和干扰素 NAs：HBeAg（+）CHB，疗程1年，HBsAg清除率仅有0-3% 疗程4-5年，HBsAg清除率0-5%。 HBeAg（-）CHB，疗程1年，HBsAg清除率小于1% 疗程4-5，HBaAg清除率0-5%。 IFN-α：HBsAg清除率5-10%。 Peg IFN-α: HBeAg（+）CHB，疗程1年，HBsAg清除率3-7% HBeAg（-）CHB，疗程1年，HBsAg清除率9% NAs和干扰素序贯联合治疗的HBsAg转阴率要优于上述任何 一种治疗方案单独使用，但仍低于30% 在研药物 HBV entry inhibitor HBV进入抑制剂：myrcludex-B ● 来源于HBV L蛋白的优化脂肽，通过结合并失活一种表达于分化的人肝细胞 上关键HBV受体（NTCP）起作用，该受体可与HBV前S1结构域结合 ● 减少肝细胞内cccDNA复制及阻断HBV感染新肝细胞 ● 动物实验提示耐受性良好，无严重副作用 ● II期临床试验 Targeting HBV cccDNA Targeting HBV cccDNA cccDNA靶向药物 ● 阻断cccDNA合成：distributed sulphonamide（DSS) compounds,如ccc-0975， ccc-0346 ● 促进cccDNA裂解丢失：IFN-α，LTβR，ZFNs，TALENs，CRISPR-Cas9 ● cccDNA转录抑制剂：I、II和III类组蛋白去乙酰化酶抑制剂；P300和P300/CBP- 相关因子组蛋白乙酰转移酶抑制剂；hSirt1活化剂；增加组蛋白去甲基化酶抑制剂 均处于临床前研究阶段 RNA interference ACR-520 ● 采用Arrowhead公司独有的Dynamic Polyconjugates输送系统 ● 其原理是通过RNA干扰作用来封闭乙肝病毒某些蛋白的表达， 导致病毒无法增值，然后再利用人体免疫系统对剩余病毒进行 清除，实现米娜一清除状态，特征为乙肝表面抗原（HBsAg） 血清学转阴以及有或无血清学转换。 ● IIA期临床试验 投递到体内靶细胞效率不高，载体可被宿主体内抗体中和失效，或 诱发可致命的宿主免疫反应，存在引发肿瘤等风险 NEW NAs ●非核苷制剂 Besifovir（LB80380）——一种单级核苷磷酸酯，可以有效抑制野生型及YMDD 变异株。II期临床研究 ●多聚酶抑制剂 △ MIV-210：II期临床研究 △ Tenofovir alafenamide（GS-7340）：III期临床研究 具体疗效、药物安全性及HBsAg血清学转换等仍有待研究 Interruption of HBV capsid assembly 核衣壳装配抑制剂 ●异芳基——二氢嘧啶（HAPs），误导正常核衣壳的形成，抑制病毒复制。 降低核心蛋白水平。相对于Nas，用HAPs来抑制病毒衣壳蛋白的形成具 有更好的稳定性。 ●在研药物 ▲Bay 41-4109，NVR-1221：I期临床研究 ▲HAP12（可抑制cccDNA）：体外研究阶段 Inhibition of HBsAg secretion HBsAg释放抑制剂 ● 抑制感染HBV的肝细胞释放HBsAg，破坏其诱导的免疫抑制，从而遏制慢性 HBV感染发生。 ● 在研药物 ▲REP 9AC：I期临床研究 Novel immunomodulators 免疫调节剂 ● 包括Toll样受体激动剂：TLR7受体激动剂GS-9620，诱导的细胞因子可强力 抑制原代肝细胞HBV RNA、HBV DNA和抗原水平。 ● 抗PD-1 mAb：BMS-936559，阻滞协同刺激分子PD1通路，加强T细胞的抗 病毒免疫功