【word】 臭氧灭菌在非无菌液体制剂生产过程中的应用.docVIP

臭氧灭菌在非无菌液体制剂生产过程中的应用 l装备应用与研究◆zhuangbeiyingy0ngyuYanjiu 臭氧灭菌在非无菌液体制剂生产过程中的应用 褚亚军 (清华德人西安幸福制药有限公司,陕西西安710043) 摘要:简要分析了非无菌液体制剂生产过程中微生物的控制,重点阐述臭氧对生产设备和物料管道内部的灭菌 实验方法,以及臭氧发生器的选型和灭菌效果验证. 关键词:臭氧灭菌;非无菌液体制剂:设备,管道内表面 近年来对臭氧灭菌在制药,生物工程,遗传工程等 行业中的应用有大量的报道,在我国药品生产质量管 理规范中臭氧灭菌也是被推荐的灭菌方法之一,国家 《消毒技术规范》中明确提出臭氧是一种广谱杀菌剂, 可杀灭细菌繁殖体,芽孢,病毒和真菌等,破坏肉毒杆 菌毒素,这充分地说明了臭氧的灭菌原理和特点,同时 也为我们在制药过程中提供了一种全新的灭菌方法. 尽管这种方法已被人们所接受,但在具体应用中,绝大 多数制药企业仅用于对生产环境的灭菌,而在对生产 设备,容器具,反应釜,贮罐和输液,输料,输气管道及 内包装材料,工作服,工艺用水等灭菌中,还没有得到 广泛的应用. 本文着重介绍臭氧在非无菌液体制剂生产过程中 对生产设备,容器具,贮罐和输液,输料管道灭菌的 经验. 1非无菌液体制剂微生物控制现状 非无菌液体制剂在整个药品制剂中占有很大的比 例,如合剂,糖浆剂,溶液剂及外用洗剂等.水性液体 药剂易被微生物污染,尤其是含有糖类,蛋白质等营养 物质更易被污染,在我国液体制剂中绝大部分为中药 制剂,其含有大量的糖类,蛋白质等营养物质.2010版 《中国药典》对非无菌液体制剂的染菌限度作了严格的 规定:细菌,霉菌,酵母菌lmL药液内不超过100个 CFU,并不得检出大肠杆菌,沙门氏菌,金黄色葡萄球 菌,铜绿假单胞菌,活螨及螨卵等,该类药物为非最终 32中国制药装备?2010年6月?第6辑 灭菌制剂,因此需要在生产过程中对每一个环节微生 物污染的程度进行严格控制,来降低最终成品的质量 风险.在非无菌液体制剂的生产过程中,除对原辅料, 内包装材料,中间产品及生产环境,工艺用水的微生物 加以控制外,重点应防止生产设备,工具,容器,贮罐和 输液,输料管道对产品的污染,其灭菌是否可靠,将决 定成品微生物数量是否合格. 一 般液体制剂的生产过程由多个生产环节组成, 有各种设备,容器,管道,阀门,仪表等复杂部件连接在 一 起.传统消毒灭菌一般用75%乙醇浸泡或用纯蒸汽 通过管道,容器来进行.用75%乙醇浸泡需大量的乙 醇,使生产成本提高许多,一般企业很难做到;最可靠 的方法是用纯蒸汽对生产线进行消毒灭菌,而对于规 模较小的一些非无菌制药企业来讲,要得到纯蒸汽也 是件不容易的事情. 资料表明,臭氧具有很强的杀菌作用.臭氧的灭菌 原理:臭氧在常温,常压下分子结构不稳定,很快自行 分解成氧气和单个氧原子;后者具有很强的活性,对细 菌有极强的氧化作用,臭氧氧化分解了细菌内部氧化 葡萄糖所必须的酶,从而破坏其细胞膜,将它杀死,多 余的氧原子则会白行重新结合成为普通氧分子,不存 在任何有毒残留物,无死角,故称无污染灭菌剂,它不 但对各种细菌(包括大肠杆菌,绿脓杆菌及杂菌等)有 极强的杀灭能力,而且对杀死霉菌也很有效.《消毒技 术规范》中提出”臭氧对物品表面上的微生物有杀灭 作用”. 因此,用臭氧灭菌既可靠又经济,同时产品质量也 可得到保证. 2臭氧灭菌实验 根据本企业的实际情况,2007年l2月起我公司采 用臭氧对非无菌液体制剂生产线进行在线灭菌,主要 针对生产线上浓配罐,稀配罐,高位槽,灌装设备以及 物料管道和生产用容器具等. 2.1实验用设备 现在市面上已有专为此设计出的臭氧发生器,自 带压缩机,配置阀门及活结,可自由移动,通过管路将 高浓度的臭氧气体输入需灭菌的容器或管道内达到灭 菌效果.我公司采用某臭氧设备制造有限公司生产的 臭氧发生器,其产量为40g/h,出口臭氧浓度800×10, 功率为0.55kW. 2.2实验方法 由于整条生产线从配制到灌装之间,管线和设备 连接复杂,而配制和灌装不在同一操作间,管线连接较 长,为使灭菌彻底,操作方便,故采用臭氧发生器流动 使用,对不同的生产单元进行灭菌.对于臭氧不易通 过的部件,进行拆卸并用75%乙醇浸泡,而易通过的部 件分别通过活结或软管进行连接,并按操作程序连接 好臭氧发生器,开启臭氧灭菌.灭菌过程中对于不能 完全密封的单元,则采用臭氧发生器连续工作,产生高 浓度臭氧灭菌,以保证其可靠性. 实验表明:若被灭菌物表面湿度gt;80%灭菌效果 会更好,因此,在灭菌之前需用工艺用水对需灭菌系统 进行冲洗.为防止灭菌后产生二次污染,使用臭氧灭 菌前先对所在洁净区环境灭菌.在灭菌过程中,对于 密封单元开启臭氧发生器工作1h,保留1