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卡培他滨合成路线图解 中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2009,40(7) ?,,,,,,,,,,,,’,’,, 药物合成路线图解 f’’’’t《’’’’’’’’’’’’r 卡培他滨合成路线图解 GraphicalSyntheticRoutesofCapecitabine 何学军,肖亚东,王德才 (南京工业大学制药与生命科学学院,江苏南京210009) HEXue-jun,XIAOYa-dong,WANGDe-cai (CollegeofLifeScienceandPharmaceuticalEngineering,NanjingUniversityofTechnology,Nanjing210009) 中图分类号:R978.7文献标志码:A文章编号:1001.8255(2009)07.0549.03 卡培他滨(capecitabine,1),化学名为5’一脱 氧.5一氟一Ⅳ-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷,是罗 氏公司研制的5一氟尿嘧啶(5-FU)前体药物.1998 年9月获美国FDA批准,临床用于治疗对紫杉醇 (paclitaxe1)和多柔比星(adriamycin)等药物无效的 晚期原发性或转移性乳腺癌,2003年4月以相同 适应症在日本上市.2001年FDA批准本品用于治 疗转移性结肠直肠癌….本文以不同原料分类,对 1的合成方法总结如下(图1). 1以.核糖(2)为原料 1.12经1一位羟基甲醚化,丙酮保护2,3一位二羟基, 得到2,3—0一异亚丙基一D.呋喃型甲基糖苷(3).3 用对甲苯磺酰氯处理,得到2,3一D一异亚丙基一5.D一 对甲苯磺酰基一D.呋喃型甲基糖苷(4).4经碘化 钠碘代得2,3.0一异亚丙基.5.碘.D.呋喃型甲基糖 苷(5).5经Pd/C催化氢化还原得2,3.D一异亚丙基 一 5.脱氧一D一呋喃型甲基糖苷(6).6经酸化脱保护 基,乙酸酐酰化,得到1,2,3一三.0一乙酰基.5一脱 氧一D.呋喃核糖(7).7和5.氟胞嘧啶在无水四氯 化锡作用下缩合,得2,3.二.D.乙酰.5.脱氧一5. 氟胞苷(8).8和氯甲酸正戊酯反应得2,3一二一D- 乙酰.5一脱氧.5一氟一.[(戊氧基)羰基]胞嘧啶 核苷(9).9最后与氢氧化钠反应得到1L2,3]. 3可经三苯基亚磷酸酯甲基碘化物碘代得 收稿日期:2008.12.08;修回日期:2009—04-16 作者简介:何学军(1969一),男,副教授,从事药物化学研究. 11:025E—mail:hxj@ 5.4也可经硼氢化钠还原直接得到6.7也可与 一 [(戊氧基)羰基].5.氟胞嘧啶反应生成9L4j.8 也可以和对硝基苯甲酸戊酯反应得9,进而同上 法制得1. 1.22经酰化得1.乙酰.2,3,5.三.D.苯甲酰核糖(1O), 10和2,4一二(三甲基硅基).5一氟胞嘧啶在无水四 氯化锡作用下缩合,得2,3,5.三一D.苯甲酰一5.氟 胞苷(11).11经甲醇钠甲醇溶液脱保护基得5.氟 胞苷(12).12经异丙亚甲基化得到2,3.D.异亚丙 基.5.氟胞苷(13),l3经三苯基亚磷酸酯甲基碘 化物碘代,得5一碘代.2,3.0一异亚丙基一5一氟胞 苷(14).14在10%Pd/C催化下液相加氢,得5. 脱氧一2,3一D一异亚丙基.5.氟胞苷(15).l5经三氟 乙酸脱糖基部分的丙亚甲基保护基,得5一脱氧一5一 氟胞苷(16).l6再经下法制得l. 1.2.116在微波加热下,无需羟基保护,用氯甲酸 正戊酯直接进行.位烷氧羰酰化反应制得1. 1.2.216可先经酰化得8,8再按”I.I法”合成1. 1.2.3l6先经丙酮保护2,3一位羟基,得到2,3.D一 异亚丙基一5一脱氧.5一氟胞苷(17).17在碱性溶液 中与氯甲酸正戊酯反应,得2,3.D一异亚丙基一5. 脱氧一5.氟一[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(18). 18最后酸解得1. 1.2.416与三光气反应得5.脱氧.2,3.D一羰基一5. 氟胞苷(19).19与氯甲酸正戊酯反应得2,3一p一羰 基一5.脱氧一5.氟.一[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核 苷(20).20经氢氧化钠水解得1. ? 550? 1.2.516直接与氯甲酸正戊酯反应得2,3一二一D一 正戊氧羰基一5一脱氧.5.氟.一[(正戊氧基)羰基] 胞嘧啶核苷(21).21经氢氧化钠水解得1¨…. 2以肌苷(22)为原料 22经三苯基亚磷酸酯甲基碘化物碘代,得5一 碘代一5.脱氧肌苷(23).23以RaneyNi为催化剂, 液相加氢制得5一脱氧肌苷(24).24与乙酸酐反应 制得2,3.二一D乙酰基.5.脱氧肌苷(25).25在乙 酸酐和乙酸混合溶剂中,在强酸性阳离子树脂作用 下断键脱