抗耐药菌十五元大环内酯衍生件物的设计 合成及抗菌活性分析.docx

o o f z呈硕士学位论文 符号说明 CDI 1，1一Carbonyldiimidazole 羰基二咪唑 1，8．二氮杂二环(5，4，0) DBU 1,8一Diazabicyclo[5，4，O】一undec一7一ene 十一烯．7 DMF N．N—Dimethyl formamide N．N一二甲基甲酰胺 DMAP 4-Dimethylaminopyridine 4．二甲胺基吡啶 MIC Minimum inhibitory concentration 最低抑菌浓度 MBC Minimum bactericidal concentration 最低杀菌浓度 1HNMR lH Nuclear magnetic resonance 氢核磁共振 13CNMR 13C Nuclear magnetic resonance 碳核磁共振 MS Mass specrum 质谱 IR Infrared absorption spectrum 红外吸收光谱 mp Melting point 熔点 TLC Thin-layer chromatography 薄层色谱 A．R Anialytical reagent 分析纯试剂 C．P Chemical reagent 化学纯试剂 10 原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下，独立 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下，独立 进行研究所取得的成果。除文中已注明引用的内容外，本论文不包含 其他个人或集体己发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要 贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式表明。本声明的法律责任 由本人承担。 论文作者签名三_立生遗牟Et期三一j竺墅生垒L 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件或电子版，允许论 文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存论文和汇编本学位论文。 (保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名婢导师签名L蕴址日期；丝矗畋型 o o f只；硕士学位论文 抗耐药菌十五元大环内酯衍生物的设计、合成 及抗菌活性研究 专业：药物化学 研究生：咸瑞卿 导师：马淑涛教授 摘要 大环内酯是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，在临床上广泛用于呼吸道感 染、消化道感染和泌尿生殖系统感染的治疗。但是，随着抗生素的广泛应用，尤 其是滥用，许多细菌对大环内酯抗生素的产生了耐药性，这给临床治疗带来了极 大困难。因此，开发新的抗耐药菌大环内酯抗生素已成为当前药物研究的热点。 抗菌机制研究表明：大环内酯抗生素的作用靶点位于50S亚基肽通道的出口 处，紧邻肽酰转移酶中心。当大环内酯抗生素与靶点结合时，会堵塞肽通道，抑 制蛋白质合成的作用，从而产生抗菌作用。细菌可通过多种机制对大环内酯产生 耐药性，其主要机制为靶点修饰：耐药菌携带的erm基因表达时会产生甲基化转 移酶，可对A2058进行甲基化，从而导致细菌产生MLSB型耐药。因此，基于 新靶点设计合成抗耐药菌大环内酯抗生素，是解决细菌耐药性的一条重要途径。 针对大环内酯和酮内酯抗生素存在的缺陷，以细菌核糖体50S亚基A--P位核 苷酸以及A752为第二靶点，设计合成新型抗耐药菌大环内酯抗生素，以便解决耐 药菌对大环内酯抗生素的耐药性问题。根据上述设计思想，本论文选择具有强大 抗菌活性和优异药代动力学性质的阿奇霉素为先导化合物，通过对C．4”、C．11和 ∥f只；硕十学位论文C．12等几个最具潜力的修饰位点进行结构修饰，设计合成了一系列新颖的十五元 ∥f只；硕十学位论文 C．12等几个最具潜力的修饰位点进行结构修饰，设计合成了一系列新颖的十五元 大环内酯衍生物。通过MS、IR、1HNMR、13CNMR等方法，确定了化合物的结 构。建立了四个系列化合物的合成路线，优化了合成工艺，其反应条件温和，后 处理简便，收率高。 本文采用二倍稀释法对目标化合物进行了体外抗菌活性测定。抗菌活性如下： (1)抗敏感菌活性：所有目标化合物抗敏感肺炎链球菌活性良好，与克拉霉素 和阿奇霉素相当或相似。 (2)抗耐药菌活性：A、B和C系列中大多数化合物 抗M型耐药肺炎链球菌A22072活性较强，其中化合物A1、B2、B4、B7、C6 和C11抗耐药菌活性最强(MIC=0．06 ptg／mL)；C系列化合物均对MLSB型耐 药肺炎链球菌BJ有良好的抗菌活性(MIC兰0．5}tg／mL)，其中C1-C3、C6--C7 和C9-Cll抗耐药菌活性最强(MIC=0．25 pg／mL)；化合物A6、B4、B5、B7 和C7对混和型耐药肺炎链球菌表现出抗