内毒素释放理与抗生素.ppt

内毒素的结构及其生物学活性的特点 抗生素对PBPs的选择性亲和力--- 内毒素/细胞因子的释放 选择性PBPs 亲和力 亚胺培南：内毒素释放量低 亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低3－4倍 SIRS与几个感染相关性概念的鉴别 全身性感染（sepsis）：指全身性炎症反应是由感染引起。其诊断条件与诊断SIRS相同。换句话说，感染引起的SIRS与sepsis同义。 全身感染性休克（septic shock）：全身感染伴低血压，补充血容量后低血压依然存在，伴有灌流异常，病人应用正性收缩剂或升压药后可无低血压表现。 内毒素血症的防治 1. 抗内毒素治疗 中和内毒素 抗脂多糖抗体 上调中性粒细胞的释放和趋化，有助于感染的局限 重组人生长激素（rh-GH） 竞争性结合LPS 人乳铁传递蛋白（HLF） 与LPS结合，抑制LPS与细胞的结合 NK细胞溶素（NKL） 阻止LPS的结合，置换出LPS 血浆淀粉样P组分（SAP） 竞争行的抑制LBP与LPS的结合 阳离子抗微生物多肽（CAP） 与内毒素结合，中和内毒素活性 杀菌/渗透性增加蛋白（BPI） 破坏细菌细胞壁上的肽聚糖，削弱细菌的细胞壁结构 溶菌酶（LZM） 2. 抗炎症因子的治疗 TNF-a、IL-1的抗体及其受体的拮抗剂等。 3. 血浆净化技术的应用 白蛋白与脂多糖和高亲和性，拮抗和吸附内毒素与血浆净化技术相结合。 * * 抗生素与内毒素释放 主要内容： 内毒素的结构、生物学特点及其致病机制 抗生素诱导内毒素释放的作用 内毒素血症及其与内毒素有关疾病的诊断和治疗 内毒素是革兰氏阴性菌细胞外膜上的类脂多糖成分（lipopolysacchaide, LPS) ，是革兰氏阴性菌的主要抗原性及致病成分。 细胞转导通路的活化 炎症因子 的泛滥 LPS导致炎症介质泛滥的机制 TOLL信号通路 LBP: 内毒素结合蛋白 TLR4: Toll样受体4 GPI: 磷酸肌醇锚定蛋白 MyD88:胞浆内接头蛋白 MAPK：丝裂原激活蛋白激酶 SRE\AP-1\CRE\NFγB: 介导多种细胞外信号对基因转录的调节因子 内毒素（LPS）在严重感染中的作用 全身炎性反应综合症（SIRS） LPS释放 脓毒血症（SEPSIS） 多器官功能障碍综合症（MODS） 革兰氏阴性菌感染 抗生素 2. 抗生素诱导内毒素释放的作用 内毒素的释放与抗生素的作用位点密切相关 内毒素的释放与抗生素的种类与浓度 内毒素的释放与细菌的种类 内毒素的释放与抗生素的给药方式 内毒素的释放与抗生素的作用位点 密切相关 抗生素诱导的内毒素的释放 内毒素的释放能力较弱 环丙沙星，氧氟沙星等 喹诺酮类 内毒素的释放能力较强 庆大，丁胺卡那，妥布霉素 氨基糖苷类 大肠埃系氏菌，铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血菌等。 内毒素的释放能力最强 氨苄西林，头孢噻肟，头孢夫辛，头孢他定，氨曲南等 β－内酰胺类 青霉素对大肠杆菌的作用 ?－内酰胺类 抗生素 青霉素结合蛋白（PBPs） 细胞壁肽聚糖合成障碍 大肠杆菌的形态与PBPs的关系 形成细丝状（丝状体）细菌 PBP-3 形成圆形、易破裂的原生质细菌 PBP-2 维持细菌形态和形成中隔 PBP-2 PBP-3 细菌的延伸，细菌的快速死亡和裂解 PBP-1a/1b 1A 1B 2 3 4 5 6 Imipenem Meropenem 大肠杆菌活性 铜绿假单胞菌活性 亚胺培南 vs 美罗培南 内毒素 (EU/ml) 1000 750 500 250 0 5x MIC MERO CEF 对照 IPM 0 4 8 1000 750 500 250 0 50x MIC 0 4 8 MERO CEF 对照 IPM IPM = 亚胺培南; MERO = 美罗培南; CEF = 头孢他啶 Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307. 病情越重 内毒素及有关 细胞因子水平越高 APACHE评分反应病情危重程度 内毒素的释放与抗生素的种类与浓度 抗生素诱导的内毒素的释放 内毒素的释放能力较弱 环丙沙星，氧氟沙星等 喹诺酮类 内毒