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ACEI在慢性心力衰竭中的应用 美国心衰分期 阻滞肾素血管紧张素系统的五种方式 ?受体阻滞剂 肾素抑制剂 ACE抑制剂 ARB ALD Ant. ACEI的研究和发展---心血管疾病治疗领域的一个传奇故事 1960-70s’：神经体液因素的激活一度被误认为左室（ LV ）功能异常患者存活的可能机制，随后证实肾素-血管紧张素（RA）系统的抑制才能使之受益 1977年：施贵宝公司科学家Ondetti根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型 1981年, 全球第一个ACEI开博通上市并用于治疗高血压 80年代早期ACEI扩展到对慢性心力衰竭（CHF）的治疗 80年代末与90年代初,证实ACEI改善左室重构，提高左室功能不全患者的生存率 90年代, 进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归 晚近的研究表明ACEI对大范围的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益 大量证据表明ACEI对心衰益处明显 ? 迄今为止，已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验 （包括8308例心力衰竭患者） ? 所有39项试验均证实，在利尿剂基础上加用ACEI， 均能改善临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效， 使死亡的危险性平均下降24％(95%可信限13~33%) ? 亚组分析进一步表明，ACE抑制剂能延缓心肌重构， 防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者 这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为 心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位 39项试验的荟萃分析结果显示了ACEI对心衰的显著益处 ACEI治疗心衰的循证医学证据 ACEI与心肌梗死后心力衰竭 血管紧张素 II与终末器官损害之间的关系 缓激肽-NO/PGI2对内皮功能的作用 是ACEI发挥作用的第二大主要机制 ACEI减少BK降解、NO/PGI2释放、血管扩张、BP NO/PGI2是内皮功能的重要调节因子，ACEI通过改善内皮功能带来更多治疗益处 Ang(1-7) Ang(1-7)是RAS系统的活性成分之一，可由AngI、AngII或Ang(1-9)生成； 起作用为AngII的反向调节激素，抑制后者的加压、增殖及促血管生成的作用 长期使用RAS阻断剂可使Ang(1-7)浓度增加5-50倍，与其受体结合促进NO/PGI2（抗凝血的内皮调节因子）的合成与释放 Ang(1-9) Ang(1-9)是目前了解较少的RAS系统的成分之一，目前认为是无活性肽； 最近发现其可由AngI经由一种新发现的酶ACE2催化生成； 与Ang(1-7)类似， Ang(1-9)亦可增加NO的释放 有趣的是，只有在给予ACEI后， 才能在大鼠的血浆和肾脏中发现Ang(1-9) 对RAS和KKS的新认识 组织亲和力 ACEI在活体内对组织ACE的抑制功能取决于: 抑制物的组织亲和力 抑制物的游离浓度, 取决于ACEI从组织中释放和从血液中清除的动态平衡。 影响组织游离物浓度的关键因素是剂量、生物利用度，血浆半衰期、组织穿透力和组织贮留力。生物利用度和血浆半衰期可以简单的由选择正确的初始药物剂量决定。 欧美专家ACEI共识 高危心血管患者 关于ACEI类效应的研究 Hebert PL, Mary Ann McLaughlin, Anuradha Lala, 高危心血管患者— 关于ACEI类效应的研究 目的：分析不同的ACEI药物是否对高危心血管疾病患者有同样的益处。 采用 HOPE研究的排除标准 患者按使用的药物（指定）归入各组 终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率 (与HOPE相似 ) 共10,959名符合HOPE的入组和排除标准，且初始治疗药物为: Ramipril 2,243例 Enalapril 4,408例 Benazepril 2,839例 Captopril 1,469例 Ramipril 组作为对照组 启 示 并非所有的ACEI都有与HOPE研究结果相似的益处。 在靶器官保护方面，ACEI不具有类效应，要以临床证据为依据 高组织亲和力ACEI(贝那普利，雷米普利)优于亲和力低的ACEI(卡托普利，依那普利)。 ACEI应用中尚未解决的问题 不同适应症相应靶剂量？ 不同ACEI在药理学上的差别？ ARB vs ACE抑制剂 AHA/ACC更新冠心病二级预防指南 Circulation 2006, 113∶2363 血管紧张素受体拮抗剂(ARB): 有心衰或左室射血分