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西地那非治疗肺动脉高压 188 西地那非治疗肺动脉高压 娄莹综述康连鸣杨跃进审校 M0】ecIllarCardiologyofChina,June2006,Vo1.6No.3(SerialNo.2 【摘要】肺动脉高压是一种相对少见但有潜在致命危险的疾病,多年来缺乏有效治疗药物.最 近,美国FDA批准西地那非口服制剂Revatio可用于治疗肺动脉高压,为肺动脉高压患者的治疗带来 了新的希望.本文就西地那非治疗肺动脉高压的机理,临床疗效及安全性等作一综述. 【关键词】西地那非;肺动脉高压 肺动脉高压(PAH)是一种相对少见但有潜在致 命危险的疾病,临床上以肺动脉压力增高及肺血管 抵抗为主要特点.肺动脉高压按病因分为原发 性和继发性.继发性肺动脉高压比原发性肺动脉高 压更常见.目前,肺动脉高压患者的标准治疗包 括华法林抗凝,联合利尿剂治疗右心衰,一些患者对 钙拮抗剂可能有效.近年来随着对肺动脉高压 病理生理学研究的进展,针对肺动脉高压的治疗措 施不断增加,但仍缺乏安全有效的口服药物.依前 列醇(Epoprosteno1)是一种前列环素,作为肺血管和 体循环的血管扩张剂能缓解肺动脉高压患者症状并 显示能延长原发性肺动脉高压患者的寿命,该药需 通过持续泵入给药,并对光和温度都很敏感,要求持 续冷却;前列腺素的类似物treprostinil,给药途径为 持续皮下注射;另一种前列腺素的类似物伊洛前列 腺素(Iloprost)需每天多次吸入给药;口服内皮素受 体拮抗剂波生坦(Bosentan)能使肺动脉高压患者在 血流动力学和肺功能方面有所改善,但应用时需监 测肝脏毒性,并与很多药物有相互作用.西地那 非作为一种特异性磷酸二酯酶抑制剂,目前主要用 于治疗男性勃起功能障碍.但近年来多项临床研究 表明西地那非单用或与其他药物联合应用能够改善 肺动脉高压患者的活动耐量以及肺循环的血流动力 学.2005年6月,美国食品药品管理局(FDA)批准 西地那非可用于治疗肺动脉高压,其商品名为Reva— tio,批准剂量为20mg,3OWd口服,Revatio是FDA 批准用于治疗肺动脉高压的第一个口服制剂,它为 肺动脉高压的治疗带来了新的希望. 作者单位:100037北京市中国医学科学院中国协和医科大学 心血管病研究所阜外心血管病医院心内科 . 综述? 1西地那非治疗肺动脉高压的作用机制 西地那非能选择性抑制磷酸二酯酶_5(PDE-5). 该酶是肺动脉血管中主要的磷酸二酯酶,抑制该酶 可使环磷酸鸟苷(cGMP)维持在较高水平,后者能促 进内源性一氧化氮(NO)的血管扩张作用.临床 上吸入NO(iNO)常被用来治疗不同类型肺动脉高 压.其肺血管扩张作用依赖于环磷酸鸟苷依赖的细 胞内机制.在血管平滑肌细胞内,NO激活可溶性 的鸟苷酸环化酶,产生环磷酸鸟苷(cGMP),舒张平 滑肌.磷酸二酯酶-5(PDE-5)可以特异性的降解 cGMP,鸟苷酸环化酶介导的cGMP产生的速率与 PDE介导的降解速率之间的平衡决定了cGMP的浓 度和血管平滑肌的张力.PDE5抑制剂可以通过 减少cGMP的降解提高肺血管平滑肌细胞中cGMP 浓度,通过激活蛋白激酶G,增加K通道的开放,使 细胞膜超级化,抑制Ca内流,导致细胞内钙浓度 降低,使平滑肌细胞松弛和血管舒张,降低肺动脉压 力.西地那非就是这样一种高选择性PDE5抑制 剂.但是应该注意的是并非所有PDE5抑制剂均 适用于肺动脉高压患者,不同的PDE5抑制剂(包括 西地那非,伐地那非和他地那非)对肺循环选择性不 同,峰作用时间不同,其中只有西地那非显示有等同 于吸入一氧化氮的作用,可改善动脉氧合. 2西地那非治疗肺动脉高压的临床疗效与 安全性研究 2.1治疗原发性肺动脉高压:原发性肺动脉高 压(PPH)病因不明,患者的心功能储备及预后很差, 长期以来缺乏有效的口服药物治疗.Michelakis 等对5名肺动脉高压患者(4例为原发性肺动脉 高压,1例为艾森曼格综合症)在标准治疗基础上加 中国分子心脏病学杂志2006年6月第6卷第3期(总第28期 用西地那非口服治疗3个月,观察这些患者在心功 能储备及血流动力学改变.结果表明这些患者在治 疗后6分钟步行距离较治疗前明显提高,平均肺动 脉压力及肺血管阻力指数明显下降,而体循环压力 不变.提示口服西地那非可能是治疗原发性肺动脉 高压安全而有效的手段.Sastry等副通过一项随 机,双盲和交叉设计研究对西地那非与安慰剂治疗 原发性肺动脉高压的疗效进行比较.通过服用6周 西地那非,22名PPH患者活动耐量明显提高,心排 指数(cI)明显增加,收缩期肺动脉压力(sPAP)显着 下降.没有患者因为不良反应终止治疗,同时应用 西地那非治疗期间体循环压力没有显着变化. Michelakis等¨进行的另