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第四章 ?-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics) 抗生素按化学结构可分类： 1，β-内酰胺类； 2，四环类； 3，氨基糖苷类； 4，大环内酯类； 5，其他类 第一节 概述 一、基本结构特点和作用机理(Characteristic of structure and Mechanism of Action) 1. ?-内酰胺抗生素的分类 β-内酰胺类抗生素的基本结构： β-内酰胺类抗生素的化学结构的特点 ①．分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。 ②．除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 ③．所有β-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基α-为碳都有一个酰胺基侧链。 ④．β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠， ⑤．青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。 二、 β-内酰胺类抗生素的物理化学性质 青霉素 阿莫西林（羟氨苄青霉素） 头孢拉啶 头孢羟氨苄 （二）手性C：旋光性 （三）共轭体系 ： UV吸收特性 （四）β–内酰胺环 ：不稳定性 二、鉴别 三、β-内酰胺类抗生素的作用机制 各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的β-内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构。 四、过敏反应 β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。 第二节 青霉素类 青霉素类包括：天然青霉素 半合成青霉素。 天然青霉素—— 优点：是杀菌力强、毒性低、价廉； 缺点： ①抗菌谱较窄； ②易被胃酸、β-内酰胺酶(青霉素酶)水解破坏； ③金黄色葡萄球菌易产生耐药等。 半合成青霉素—— 具有耐酸、耐酶和广谱等。 一、 青霉素的理化性质及应用 1、天然青霉素类 天然青霉素系从青霉菌的培养液中提取获得，主要含有：青霉素F、G、X、K和双氢F五种。 其中以青霉素G的作用最强，性质较稳定，产量亦较高。 一、 青霉素的理化性质及应用 青霉素G 又名苄青霉素。 [理化性质] ①青霉素是一种有机酸，从青霉菌的培养液中提取获得，性质稳定，难溶于水。 ②钾盐（青霉素G钾）或钠盐（青霉素G钠）为白色结晶性粉末; 一、 青霉素的理化性质及应用 钾盐、钠盐的性质： 遇酸、碱或氧化剂等迅速失效。 有引湿性；在水中极易溶解，乙醇中溶解，在脂肪油或液状石蜡中不溶。 水溶液在室温放置易失效；20万IU/ml青霉素溶液于30 ℃ 放置24h，效价下降 56%，青霉烯酸含量增加200倍，临床应用时要新鲜配制。（所以只有粉制剂，没有注射液，用时用注射用水稀释；如使用不完，放置不要过久）。 一、 青霉素的理化性质及应用 [药动学] ①吸收： 内服易被胃酸和消化酶破坏，仅少量吸收。但新生仔猪和鸡内服大剂量(8万～ 10万IU/kg)青霉素吸收较多，能达到有效血药浓度。 肌注或皮下注射后吸收较快，一般15～30分钟达到血药峰浓度，并迅速下降。常用剂量维持有效血药浓度仅3～8小时。 一、 青霉素的理化性质及应用 ②分布： 吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各组织，以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的浓度较高；骨骼、唾液含量较低。 不能通过血脑屏障。当中枢神经系统或其他组织有炎症时，青霉素则较易透入。 （脑膜炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素进入量增加，可达到有效血药浓度）。 一、 青霉素的理化性质及应用 ③半衰期： 青霉素在动物体内的半衰期较短，（静注约为0.5～1.2小时；肌