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符合FDA 规定的原料药生产设施设备的确认 符合FDA 规定的原料药生产设施设备的确认 作者：Ralf Gengenbach 摘要 法例规定用于药品生产的厂房须要按药品生产质量管理规范(GMP)的要求进行确认。确认 现已成为产品质量保证系统中不可缺少的一部分。但是对于如何具体地进行确认,尤其是关于一 个新的综合项目在规划和工程建设阶段的确认活动，仍然存在很多盲点。此外,对现有厂房的确 认和验证进行优化也是一项极具挑战性的工作,特别是当生产企业特别关注如何降低成本这一 问题时。作者首先介绍了有关验证和确认的GMP 法规及一些重要的定义和概念；然后对 DQ ﹑IQ﹑OQ﹑PQ﹑校验和维修的内容进行了较详细的介绍；同时，对确认的检查测试项目进行 了列表总结,并列举了具体的实例。文章特别对新建车间及其设施设备的施工过程中的综合性确 认进行了重点阐述。最后，文章对现有厂房的确认也作了简短的介绍。 关键词 GMP﹑FDA﹑验证﹑确认﹑风险分析﹑用户要求标准（URS）﹑DQ﹑IQ﹑OQ﹑PQ﹑校验﹑ 维修 导言 验证是药品质量管理规范(GMP)的重要组成部分和产品质量保证的重要措施。近年来,验证 不仅对成品药生产者,而且也对原料药生产者都变得越来越重要。现在人们已经普遍接受已有的 ， ， 适用于原料药生产的设施设备确认和工艺方法验证的法规 1 2 3,新的、用于更广范围的 GMP 4，5 法规和指南正不断出现 。特别是当今在世界范围内获得认可及有效的ICHQ7a 指南，明确 地指明了验证和确认的具体内容并强调了其重要性。目前大量的专家小组已就该题目,制定和发 表了很多有关的指南和文献。特别需要强调的是 “药物检查合作计划(PIC/S)” 的专家小组首次 6 详细地制订出验证和确认的工作指南 。原料药委员会(APIC)是欧洲化学工业委员会(CEFIC) 7 的专业小组,该小组也发布了很多有关确认和验证,尤其是在优良文档管理方面 的建议性指南。 符合FDA 规定的原料药生产设施设备的确认 对于美国市场的本土生产及进口药品而言,验证是获取市场准入的基本前提,是美国食品与 药品管理局(FDA)对生产企业进行检查的重点。在规定实施验证的初期,FDA 还没有强制性地规 定原料药生产者必须即时完成所有已有的设施设备和工艺及其他程序的验证。但是它要求企业 8 必需有适当的验证概念及完成验证的时间计划 。然而，今天的情况已变得完全不一样,现有的 设施设备和有关的工艺、清洁及分析方法几乎无一例外地要求进行确认和验证，并且必须提供 相应的文件证据。在对原料药生产者进行检查时, 验证和确认往往是检查的重点。 在欧洲，原料药生产情况的变化也很大。在由欧洲化学工业委员会(CEFIC)和欧洲制药工 业协会(EFPIA)共同制定的有关原料药生产的 GMP 指南中,验证第一次被列为重点。该指南起 9 初被考虑用作将来的原料药生产法令和欧盟检查的基础性文件 ,但后来却被用作现在公认的 5 10 ICHQ7a 指南 的基础。验证的意义在欧洲GMP 指南附件 15 中也有明确的阐述。作为对基 本GMP 法规的补充,该附件早已于2001 年9 月起生效。它是由PIC/S 原来的PR1/99-1 文件(即 现在的 PI006-2) 演变而来的。对原料药生产者来说,验证的责任和必要性已在欧盟指令 2004/27/EC11 内进行了规定。该指令明确规定自2005 年10 月起，成品药生产者只能使用按照 ICHQ7a 指南生产的，进行了确认和验证并能提供书面证据的生产商生产的原料药。该规定肯 定也会出现在德国将来的成品药和原料药的生产条例(AMWHV)中。 1. 基本概念和定义 在对