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2003-09-02 药剂学 药剂学 第十章 药物制剂的稳定性 第十章 药物制剂的稳定性 第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 第六节 药物稳定性试验方法 第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的质量变化和影响因素。 增加药物制剂稳定性的各种措施。 预测药物制剂有效期的方法等。 有效期：t0.9---药物降解10%所需的时间。 药物制剂要求：安全、有效、稳定。 第一节 概 述 二、研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂稳定性包括三方面： 化学稳定性：水解、氧化； 物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层； 生物学稳定性：微生物的污染。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； 药物降解速度的影响因素； 药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价； 防止（延缓）药物降解的措施与方法。 一、反应级数 反应速率：是指单位时间、单位体积中反应物下降的量，或产物生成量。 K：反应速率常数 C：反应物浓度 n ：反应级数 t：反应时间 n可以等于0，1，2……称为零级、一级、伪一级、二级……反应。 二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 1、阿仑尼乌斯Arrhenius方程 K=Ae-E/RT lgk = -E/(2.303RT) + lgA； Lgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1) lgk?1/T回归得直线方程，求得E、lgA。 2、药物稳定性的预测 作Arrhenius图，根据直线斜率计算E，根 据截距lgA，计算A频率因子，求出室温250C 时的速率常数K25，由K25可求出t0.9=0.1054/k。 第三节 制剂中药物的化学降解途径 （一）水解反应 酯类，酰胺类 （二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类 （三）其它 异构化，聚合，脱羧等 （一）水解反应 易水解药物:酯类、酰胺类。 酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸； 酯类水解产生酸性物质； 灭菌后pH下降，有水解反应。 （一）水解反应 酰胺类（包括内酰胺） 氯霉素、青霉素类、头抱菌素类； （不稳定的??内酰胺环 ）。 （二）氧化反应 酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） 烯醇类（维生素C） 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 吡唑酮类（如氨基比林、安乃近） 噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪） 光、氧、金属离子的影响。 （三）其他反应 1、异构化 （1）光学异构化 （2）几何异构化 2、聚合（氨苄青霉素） 3、脱羧（对氨基水杨酸钠） 第四节 影响药物制剂稳定性的因素和稳定化方法 处方因素 pH、广义酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料等。 外界因素（环境） 温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等。 一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 （一）pH的影响 水解反应，极易受H+或OH-的催化。 反应速率常数为： K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] K0表示参与反应的水分子的催化速率常数 pH低时有：lgK=lgKH+-pH pH高时有：lgK=lgKOH-+lgKW+pH （一）pH的影响 pH?速率图 ，最稳定pHm： lgK pHm pH （一）pH的影响 pH调节剂： 人体的适应性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠 与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱—乙二胺； 马来酸麦角新碱—马来酸。 缓冲对—注意广义酸碱催化 （二）广义酸碱催化的影响 给出质子的物质叫广义的酸 接受质子的物质叫广义的碱 广义酸碱催化水解（一般酸碱催化） 缓冲剂↓浓度?减少催化 （三）溶剂 采用非水溶剂（乙醇、丙二醇、甘油） 溶剂的介电常数（?）不同，K不同 K：水解速率常数 ?：介电常数 K?：溶剂的?为无穷时的水解速率常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） （三）溶剂 同号反应，??，k?，异号反应，??，k? lgK ZAZB = - lgK? ZAZB = 0