第6章+一临般毒性作用.pptVIP

第六章 化学毒物的一般毒性作用 基本概念 一般毒性作用（general toxicity），又称基础毒性，是指外源化学物在一定剂量、一定接触时间和接触方式下对试验动物产生的综合毒效应。 根据接触毒物的时间长短，可分为： 急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性 外来化学物一般毒性试验项目 第一节 急性毒性作用及其评价 1 基本概念 急性毒性(acute toxicity)是指机体(人或试验动物)一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期(最长到14天)内所发生的毒性效应。 包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应，最主要的观察指标是LD50。 2 急性毒性试验的目的 ①测试和求出化学毒物对一种或几种试验动物的致死量(以LD50表示)以及其它的急性毒性参数，了解急性毒作用强度。 ②并通过观察动物中毒表现和死亡的情况，了解急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因，提供化学毒物的急性中毒资料、初步评价对人体产生损害的危险性。 ③探求化学毒物急性毒性的剂量—反应关系与中毒特征。 ④为亚慢性、慢性毒性作用试验的染毒剂量设计提供参考依据。 ⑤研究化学毒物急性中毒的预防和急救治疗措施。 ⑥为毒理学机制研究提供线索 。 3 急性毒性试验设计 3.1 试验动物的选择 3.2 试验动物的饲养环境 3.3 实验动物染毒方法 3.4 染毒剂量与分组 3.5 试验周期 3.6 观察指标 3.1 试验动物的选择 原则： ①急性毒性试验要求选择对化学毒物的代谢和毒效应表现与人的反应尽可能一致的试验动物。 ②动物易于获得 ③品系纯化 ④价格较低和易于饲养等条件。 3.1.1 试验动物的种属和品系 最好用两种种属的动物 啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非啮齿类：狗或猴。 急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，优先考虑白色家兔。而急性吸入毒性试验和经口急性毒性试验则优先考虑大鼠。 试验动物的选择 3.1.2 试验动物的年龄和体重： 急性试验动物不宜过老或过幼，通常要求选择刚成年动物进行试验，而且须是未曾交配和受孕的动物。 例如：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、豚鼠200～250g、狗10～15kg。同一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物平均体重的20％。 3.1.3 试验动物的性别： 急性毒性试验的主要内容是求LD50，除特殊要求外，一般急性毒性试验对动物性别要求为雌雄各半。 如果在预试验时发现化学毒物(如农药)对雌、雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单独分别求出雌性与雄性动物各自的LD50。如果试验是为致畸试验作准备，也可仅作雌性动物的LD50测试。 3.1.4 动物数量与随机分组： 大、小鼠等小动物 每组10只 狗等大动物 每组6只 分组原则——随机化原则 鼠的编号 3.1.5 禁食： 经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食 大鼠、小鼠——隔夜进食；染毒后禁食4h 大动物——每日上午喂食前染毒 染毒后继续禁食2~4h，但在禁食时要保障饮水。 3.1.6 实验动物的预检： 选择健康动物，1~2周的检疫期。 根据我国的法规和有关规定，国家实行实验动物的质量监督和质量合格证制度。实验动物的保种、饲育、供应和应用单位，由各级医学动物管理委员会进行定期监督、监测，并颁发实验动物和实验设施的合格证书(有效期5年)。应用的实验动物必须有完整的资料。进行动物实验的人员应经培训，取得资格认可(上岗证)。实验动物的饲养设施、环境条件及饲料等必须符合有关的国家标准。 3.2 试验动物的饲养环境 恒定的温度：22±3℃ 湿度：30~70% 照度：昼夜各半 饲料合格、饮水合格、垫料合格 3.3 实验动物染毒方法的选择: 染毒途径（exposure routes）的选择需考虑： 模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的途径和方式； 有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较； 受试物的性质和用途； 各种受试物毒性评价程序的要求等。 最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮及注射途径。 3.3.1 经口(胃肠道)接触 : 灌胃:小鼠0.2~1.0mL/只或0.1~0.5mL/10g 大鼠一次灌胃体积不超过5mL/只 家兔不超过10mL/2kg 狗不超过50mL/10kg 吞咽胶囊: 适合大动物 掺入饲料法 3.3.2 经呼吸道接触 吸入接触 注入肺内 3.3.3 经皮肤接触 3.3.4 注射途径接触 染毒的时间 由于动物存在时间节律，外源化学物在不同时间表现的毒性反应有差别，所以在毒理学实际工作中，尤其是进行亚慢性和慢性染毒时，每日的染毒时间应固定一致，以防止出现时间毒性的影响。 3.4 染毒剂量与分组 3.4.1 查阅文献 ①了解化学毒物的结构式、分子量、常温常压下的状态、熔点、沸点、密度、闪点、挥发度、蒸气压、水溶性和脂溶性等理化特