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抗病毒治疗在特殊人群中的临床经验 特殊人群 乙型肝炎肝硬化 小儿慢性乙型肝炎 肝硬化的主要病因 感染 病毒 慢性乙肝（是亚太地区肝硬化最主要的原因） 慢性丙肝 其他感染性疾病 酒精性肝病 非酒精性脂性肝炎(NASH) 自身免疫性肝病 遗传代谢性肝脏疾病 胆管疾患 胆汁淤积 药物、毒素 肝脏淤血 隐原型肝病 ?肝硬化的病因: (1)感染 肝炎病毒：最常见的是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及丁型肝炎病毒的感染。乙型肝炎病毒感染者有部分人发生慢性肝炎，而慢性乙型肝炎又有部分发展为肝硬化。丙型肝炎约一半发展为慢性肝炎，其中10%～30%会发生肝硬化。丁型肝炎病毒依赖乙型肝炎病毒方能发生肝炎，有部分患者发展为肝硬化。 寄生虫感染：血吸虫感染在我国南方多见，可导致血吸虫病，进一步引起肝脏纤维化导致肝硬化。人体感染华枝睾吸虫后治疗不及时可发生肝硬化。?? 肝硬化的病因 ???(2)酒精性肝病 长期大量饮酒导致肝细胞损害，发生脂肪变性、坏死、肝脏纤维化，严重者发生肝硬化。 非酒精性脂性肝炎(NASH) ???(3)胆管疾患及胆汁淤积：长期慢性胆汁淤积，导致肝细胞炎症及胆小管反应，甚至出现坏死，形成胆汁性肝硬变。 肝硬化的病因 ???(4)淤血因素：长期反复的慢性心功能不全、缩窄性心包炎及肝静脉阻塞可引起肝脏淤血，使肝细胞缺氧而坏死、变性，终致肝硬化。其中由于心脏引起的肝硬化称心源性肝硬化。 肝硬化的病因 ?(5)药物性或化学毒物因素：长期服用某些药物，如双醋酚汀、辛可芬、甲基多巴等可导致药物性肝炎，最后发展为肝硬化。长期接触某些化学毒物，如四氯化碳、砷、磷等可引起中毒性肝炎，发展为肝硬化。 肝硬化的病因 (6)遗传代谢性疾病：铜代谢紊乱，见于肝豆状核变性。铁代谢紊乱，见于血色病、半乳糖血症、纤维性囊肿病、α-抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积病、酪氨酸代谢紊乱症、遗传性出血性毛细血管扩张症，以上情况与遗传代谢缺陷有关，均可导致肝硬化。 肝硬化的病因 ?(7)自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 ?(8)其他因素：高度营养不良可致肝硬化，还有少部分肝硬化原因不明为隐匿性。 肝硬化疾病进展 慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例 HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素 基线时HBV DNA阳性患者5年肝硬化失代偿发生相对危险性比HBV DNA阴性患者高4.05倍 HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素 基线时HBV DNA阳性患者5年死亡相对危险性比HBV DNA阴性患者高5.9倍 代偿期肝硬化患者 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生 失代偿期肝硬化患者 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求 二、治疗指征 中国慢性乙肝防治指南规定： 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg(+)：HBV DNA ≥ 105 拷贝/ml，ALT正常或升高 HBeAg(-)：HBV DNA ≥ 104 拷贝/ml，ALT正常或升高 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBV DNA阳性，ALT正常或升高 代偿期肝硬化: 核苷类药物长期治疗，干扰素慎用 失代偿期肝硬化： 拉米夫定，或加用其它核苷类药物， 不可轻易停药，干扰素禁用 最新美国消化协会乙肝治疗规范失代偿期肝硬化患者治疗 长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响 拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药增加 体外研究证明:博路定是目前抗病毒活性最强的核苷类药物 野生株 WT: ETV EC50 = 3.75 nM ( 300倍 更强活性) LVDR 耐药株: ETV EC50 = 29 nM (活性较其它核苷类药物更强) 博路定治疗慢性乙肝患者96周优于拉米夫定 博路定快速降低血清HBV DNA水平，2周降低HBV DNA2log拷贝 博路定治疗肝硬化患者48周HBV DNA 300拷贝/毫升的患者比例高于拉米夫定 博路定治疗肝硬化患者48周获得组织学改善的患者比例高于拉米夫定 博路定治疗肝硬化患者48周ALT复常的患者比例高于拉米夫定 博路定治疗核苷初治中重度肝纤维化患者48周纤维化改善患者比例高于拉米夫定 小 结 乙肝肝硬化患者，需长期抗病毒治疗以延缓疾病进展，减少失代偿和肝癌发生，延长生存期，提高生活质量 抗病毒治疗宜选择抗病毒能力强且耐药发生低的药物 博路定：肝硬化抗病毒治疗的新选择 博路定:慢性乙肝肝硬化新选择 博路定强效快速抑制病毒复制，治疗慢性乙肝核苷初治患者3年耐药为零 博路定治疗肝硬化患者在降低HBV DNA水平