ampk点研究进展.ppt

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ampk点研究进展

4、对胰岛素信号传导影响 AMPK能磷酸化IRS-1的第789位丝氨酸,这种磷酸化加强了胰岛素信号传导,与胰岛素刺激的IRS-1偶联的PI3K活性增加有关。 六 AMPK对心血管系统的调节作用 目前的研究主要集中在AMPK对缺血再灌的保护作用方面。实验证明,心肌缺血时,AMPK可被缺氧和氧化应激而激活。而AMPK的活化对缺血再灌具有保护作用,是应激状态下维持心肌能量稳态所必须的。 AMPK对心肌的保护作用可能是通过以下几个机制: ① 在心脏,AMPK可直接磷酸化并激活磷酸果糖激酶 2,产生2,6一二磷酸果糖,后者通过激活6磷酸果 糖-1激酶增加糖原的分解; ②AMPK在心肌缺血时可增加葡萄糖的摄入和糖酵解; ③ 减少在缺血和再灌时心肌的损伤和凋亡。 AMPK是一种保护性蛋白激酶,对缺血性心肌损伤具有重要的防护作用。当心肌缺血时,免疫调节因子MIF(巨噬细胞移动抑制因子)可调控AMPK活性 而当MIF缺失时,上述调节会失控。 另外,心肌缺氧时AMPK的激活还可以抑制蛋白合成,改善心肌肥大。在蛋白合成过程中,真核延伸因子-2(eEF2)可调节蛋白的转录,参与肽链的延长,其活性可被eEF2激酶通过磷酸化而抑制。p70S6激酶则可通过磷酸化eEF2激酶或核糖体蛋白S6来调节蛋白的合成。而p70S6激酶的活性受mTOR (mammalian target of rapamycin)的蛋白调控。mTOR是蛋白质翻译中的重要调节物,生长因子可激活它,而营养撤除可抑制其介导的信号通路。AMPK 的激活通过对mTOR 的ser-2448位的磷酸化,而抑制其对p70S6激酶的活化,并增加eEF2的磷酸化。AMPK的激活在心肌缺氧时对改善心肌肥大具有重要意义。 AMPK还可以调节离子通道,改善心脏的传导功能。 有研究发现,AICAR、脂联素及胃肠道来源的激素Ghrelin等通过AMPK直接或间接地对心血管具有保护作用。 AMPK对血管内皮具有保护作用可能是通过以下几个方面: ① 抑制高糖引起的血管内皮细胞中caspase-3的活 性,减少细胞凋亡 ; ② 激活AMPK可抑制ACC的功能,促进内皮细胞对FFA的 氧化,拮抗FFA造成的内皮细胞脂毒性 ; ③ 抑制ROS和NF-kB的活性以及炎性因子的产生 ; ④ 内皮中的AMPK还可以通过磷酸化丝氨酸1177位点, 激活一氧化氮合酶,增强内皮依赖性的血管舒张。 存在一些问题 (1)虽然AICAR作为AMPK的激活剂得以广泛应用,但AICAR并非AMPK的特异激活剂,加之缺乏特异性AMPK抑制剂,因此,对AICAR激活AMPK的效应难以作出正确评价 (2)人们对AMPK的上游激酶AMPKK的认识还相当有限,迄今为止仅探及唯一一种肿瘤性抑制激酶LKB1,进一步深入研究AMPK上游激酶,无疑将有助于对完整AMPK级联系统的认识。 白藜芦醇(Resveratrol), AMPK活性与脑健康 核呼吸因子1(NRF-1)是转录激活线粒体转录因子A(mtTFA)和线粒体呼吸酶亚基基因的转录因子之一, 在线粒体生物产生(mitochondria biogenesis)和能量代谢调节中发挥关键作用。NRF-1与共激活因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α (PGC-1α)相互作用可增强其转录活性 已知神经元活动以及能量代谢与PGC-1α,NRF-1和mtTFA表达密切偶联 ,然而,AMPK是否介导了神经元兴奋与能量代谢耦合的信号机制却知之甚少。用原代培养的大鼠视皮层神经元和单眼剥夺大鼠模型(MD),研究了AMP活化蛋白激酶(AMPK)在介导神经元兴奋依赖性PGC -1α和NRF-1表达的中的作用。发现,神经元除极化,能够迅速激活AMPK,显着增加神经元中PGC-1α,NRF-1和mtTFA水平,增加ATP的产生。 AMPK的激动剂5'-aminoimidazole-4-carboxamide riboside (AICAR)或白藜芦醇(Resveratrol), 也显著增加神经元中PGC-1α和NRF-1 mRNA水平。相反,所有这些影响可以完全由AMPK抑制剂Compoud C阻断; 大鼠单眼剥夺1周, 显着降低相应视觉剥夺视皮层内AMPK磷酸化水平和活性,明显下调视皮质中PGC-1α和NRF-1的表达水平。而在体内使用白藜芦醇后,能够显著激活AMPK活性,抵制因单眼剥夺对视皮层神经元PGC-1α和NRF-1的水平,线粒体的数量,线粒体呼吸的影响。结果表明,AMPK是一个重要的神经元兴奋-线粒体能量代谢偶联信号分子,通过PGC-1α-NRF-1在神经细胞线粒体能量代谢中发挥调控作用。(第四军医大学基础部病理学与病理生理学教研室余 璐,杨守京N

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