HLA与药物超敏反应.ppt

研究背景 氨苯砜用于感染与炎性疾病的治疗，0.5%～3.6%接受该药治疗的患者可发生氨苯砜超敏综合征，报告的与之相关的死亡率为9.9%。迄今尚无用于预测氨苯砜超敏危险的检测方法。 医学资料 * 研究方法 采用单核苷酸多态性（SNPs）和差补计算得出HLA分子的对数加法检验方法，进行了一项纳入将氨苯砜作为麻风多药治疗之一的872例（39例DHS，833例对照）研究对象的全基因组关联分析（GWAS）。在重复分析中，我们在另外31例氨苯砜超敏综合征患者和1089例对照样本中对24个SNPs进行了基因分型，并对一组独立的37例氨苯砜超敏综合征患者和201例对照样本中的HLA-B和HLA-C区域进行了分辨率达到4位数的二代测序。 医学资料 * 医学资料 HLA与药物超敏反应 医学资料 * HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用（台湾） HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征 医学资料 * HLA与药物超敏反应 HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用（台湾） ——2011The New England Journal of Medicine 医学资料 * HLA与药物超敏反应 HLA-A*3101与卡马西平诱导的超敏反应（欧洲） ——2011The New England Journal of Medicine 医学资料 * HLA与药物超敏反应 HLA-B*57:01与阿巴卡韦超敏反应 ——2012nature 医学资料 * HLA与药物超敏反应 HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征 ——2013The New England Journal of Medicine 医学资料 * 全基因关联分析（GWAS） 在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。 患者全基因组范围内检测出的SNP位点与对照组进行比较，找出所有的变异等位基因频率，从而避免了像候选基因策略一样需要预先假设致病基因。 医学资料 * 实验技术流程 医学资料 * 单核苷酸多态性（SNPs） 由单个核苷酸—A,T,C或G的改变而引起的DNA序列的改变，从而造成的不同物种间或人体内染色体基因组的多样性。例如，来自两个不同个体的DNA片段，其一个单核苷酸中的序列AAGCCTA到AAGCTTA存在差异性。这种情况下，我们称之为等位基因。 单核苷酸多态性位点的分布是不均匀的；单核苷酸多态性位点在非编码区比在编码区更常见；或者一般来说，是自然选择发挥着作用，倾向于保留最利于遗传适应性的单核苷酸多态性位点。 医学资料 * 人类白细胞抗原（HLA） 组织相容性抗原按其免疫性能可分为三类： 第一类是移植抗原，负责排斥外来的组织，存在于杀伤性T淋巴细胞中，为细胞介导的免疫反应所必需，人的I类基因编码移植抗原HLA-A，B，C； 第二类是参与免疫反应过程中细胞之间的信息传递，人的Ⅱ类区称为HLA-D，又可分为4个亚区，排列顺序为DR，DQ，DZ／DO，DP； 补体蛋白质提供了第三类MHC，基因座位于S区，其编码的蛋白 质是血清的组成成分，负责同抗原—抗体复合物作用以引起细胞的裂解。 医学资料 * 医学资料 * HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用（台湾） ） 医学资料 * 第6号染色体 医学资料 * 东南亚地区.  HLA-B15 等位基因在中国南部最普遍 医学资料 * 卡马西平 适应症： 1癫痫发作 2.三叉神经痛和舌咽神经痛发作 3.预防或治疗躁狂-抑郁症 4.中枢性部分性尿崩症 5. 酒精癖的戒断综合征 医学资料 * SJS-TEN Stevens–Johnson综合征（SJS）：先出现类似流行性感冒的前驱症状，包括发烧、喉咙痛、头痛，接着在皮肤出现钱币大小的环状纹（标靶病征），面积逐渐扩大，随后出现水疱。 毒性表皮坏死综合征（TEN）：典型发病开始为疼痛性局部红斑，很快蔓延，在红斑上发生松弛性大泡或表皮剥离。若遇轻度触碰或牵拉可导致大面积剥离。发生大面积裸露时可伴有疲乏、寒战、肌痛和发热。病人在24~72小时内发生广泛的糜烂,包括所有粘膜。此时病情极为严重，受累皮肤类似Ⅱ度烫伤。可因液体和电解质失衡和多脏器合并症而导致死亡。 医学资料 * SJS TEN 医学资料 * 研究背景 卡马西平，抗癫痫和促进情绪稳定的药物，在东南亚国家中是导致SJS-TEN及相关疾病主要原因。 卡马西平导致的SJS-TEN与HLA-B*1502显著相关。 通过对HLA-B*1502病人的筛选，可以降低卡马西平导致的SJS-TEN的发生。 医学资料 * 研究方法 从23家医院招募的4877名未服用卡马西平的患者，对其外周血进行DNA测序看是否携带HLA-B*1502等位基因。对携带HLA-B*1502等位基因（7.