第五章 新药研究概论2015.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 前药的特征 原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。 制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟 前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性 提高作用部位特异性 部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药 部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药 Site-directed drug delivery 异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响 异丙酰肼 单胺的增加率（％） 心脏 大脑 比率 异烟肼 100 100 1.0 L-谷氨酰异丙肼 75 250 3.3 棕榈酰异丙肼 145 60 0.4 Site-directed drug delivery 由于胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药 Site-specific drug release 细菌 大肠抗炎 Site-specific drug release 三节前药 Tripartate prodrug Carrier Linker Drug enzyme Carrier Linker Drug + spontaneously Linker Drug + 协同前药 Mutual prodrug 大分子药物载体系统－聚合物前药 Polymer chain Solubilizer Spacer Drug Homing device 大分子药物载体系统－聚合物前药 抗体导向酶催化前药Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPT Target 表面抗原 单克隆抗体 ＋ 酶 前药 原药 软药 Soft drug 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药 软药 Soft drug 与已知硬药的结构很相似 在非必须结构部位有易变结构 主要或唯一的代谢途径是可预知的 通过结构修饰可以调控代谢速率 代谢产物的毒性和活性极低 只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程 硬药的软性类似物 氯化十六烷基吡啶鎓 抗真菌药 LD50 = 103 mg/kg Soft analog LD50 = 4110 mg/kg 硬药的软性类似物 要 求 1. 新药概念，主要的研发过程 2. 先导化合物概念及其主要发现方法，主要的优化途径和方法 3. 前药和软药概念，类药性原则。 二、新药的研发过程 1. 通过各种途径（药物设计），获得先导化合物，优化后获得新化学实体（NCE）或新化合物。 2、临床前研究，获得在研新药 IND（investigational new drug） 西药临床前22项（新药证书，25项）；中药临床前19项（新药证书，22项） 临床前研究（Pre-clinical Studies)主要内容：药效副作用；药物的作用机制；动物安全性和毒性（包括急性和慢性的毒性研究）; ADME参数（药代动力学）；生物利用度，口服生物利用度 3、临床试验（或临床验证），获得新药批件 NDA（new drug approval）（药品注册管理办法） 目的：测试药物对人的安全性与有效性 一期临床 初步测试对人的安全性，药代动力学 （ADMET），药物-药物，药物-食物相互作用。 20-80例健康志愿受试者，为期一年 二期临床 测试疗效、适应症和不良反应（与安慰剂对照）。 200-300例患者，为期两年 三期临床 长期使用后出现的不良反应，继续考察新药的疗效。 1000-5000例患者，为期三年 4、上市后监测，四期临床（临床药理） 一类试生产期，Phase IV: 2000例