甲硫基-羟基-嘧啶甲酸乙酯的工艺优化.PDF

第３２卷 第４期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．３２Ｉｓｓ．４ ２０１５年４月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ａｐｒ．２０１５ ２甲硫基４羟基５嘧啶甲酸乙酯的工艺优化  王海涛　王宏雁　杨亮茹 　毛　璞　屈凌波 （河南工业大学化学化工学院　郑州４５００００） 摘　要　以Ｓ甲基异硫脲半硫酸盐和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯为主要原料，乙醇为溶剂，合成出２甲硫基 ４羟基５嘧啶甲酸乙酯，研究了２甲硫基４羟基５嘧啶甲酸乙酯的工艺优化，考察了投料比、反应温度、反应 时间等因素对产率的影响。获得较好的反应条件：ｎ（ＣＨＮＳ·１／２ＨＳＯ）∶ｎ（ＣＨ Ｏ）∶ｎ（ＮａＯＨ）＝ ２ ６ ２ ２ ４ １０ １６ ５ １２∶１∶１８，在室温下缓慢滴加ＮａＯＨ溶液，搅拌反应６ｈ，酸化得白色固体产物，产率为８１１％。产物结构经 １ 熔点测定仪、ＨＮＭＲ、ＥＳＩＭＳ、ＦＴＩＲ等技术手段得到验证。 关键词　甲硫基羟基嘧啶甲酸乙酯；工艺优化；嘧啶衍生物 中图分类号：Ｏ６２６．４　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１５）０４０４１２０４ ＤＯＩ：１０．１１９４４／ｊ．ｉｓｓｎ．１００００５１８．２０１５．０４．１４０２９４ 嘧啶衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，其种类很多，根据嘧啶环上所连取代基的种类与方式不 ［１］ 同，可以分为６类：单取代嘧啶、二取代嘧啶、三取代嘧啶、四取代嘧啶、噻唑并嘧啶、吡啶并嘧啶 。其 ［２５］ 在自然界和生物体内广泛存在，常被用作农药、兽药、医药合成的中间体 。２甲硫基４羟基５嘧啶甲 酸乙酯是２，４，５位三取代嘧啶的一种，常被用于医药合成中间体，所以研究此类氮杂环化合物的合成有 较大应用价值。 阿伐那非是于２０１２年４月２７日由美国ＦＤＡ批准在美国上市的一种新药，２甲硫基４羟基５嘧啶 ［６］ 甲酸乙酯的合成是阿伐那非合成路线中的关键步骤之一。Ｃｈｏ等 以Ｓ甲基异硫脲半硫酸盐和乙氧基 亚甲基丙二酸二乙酯为原料、乙醇钠为强碱、乙醇作溶剂、过夜反应，合成了２甲硫基４羟基５嘧啶甲 酸乙酯，产率８１％。该法以乙醇钠为强碱，价格比较贵，用于工业化生产成本较高，且反应时间较长。张 ［７］ 彦等 以甲基异硫脲和甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯为原料，合成了２甲硫基４羟基５嘧啶甲酸甲酯， ［８］ 产率报道仅为５２９％。Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ等 以Ｎ，Ｎ′，Ｎ″三甲酰基甲烷与丙二酸二乙酯为原料，对甲苯磺酸催 化、合成４羟基５嘧啶甲酸乙酯，该路线中原料Ｎ，Ｎ′，Ｎ″三甲酰基甲烷价格比较昂贵，不适合工业化生 产。本研究以Ｓ甲基异硫脲半硫酸盐和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯为主要原料，在氢氧化钠水乙醇溶 液溶液中合成了２甲硫基４羟基５嘧啶甲酸乙酯，并对实验条件进行了优化，得到了一条反应条件温 和、成本低、收率高的合成路线。 １　实验部分 １．１　仪器和试剂 ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００型超导核磁共振仪（瑞士Ｂｒｕｋｅｒ公司）；ＩＣＰＭＳ７７００型电感耦合等离子体质谱仪 （深圳华普通用科技有限公司）；ＷＱＦ５１０型傅里叶变换红外光谱仪（北京北分瑞利分析仪器）；Ｘ４型 数字显微熔点测定仪（北京福凯科仪科技有限公司）；ＢＳ２２４Ｓ型电子天平（福州志华科学仪器有限公 司）；ＤＦ１０１Ｄ型集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）；ＳＨＤＤ（ ）型循环水式