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泰山学者青年专家计划工作计划书-济宁第一人民医院.PDF 21页

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泰山学者青年专家计划工作计划书-济宁第一人民医院
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泰山学者青年专家计划工作计划书 一、背景概述 (主要包括: 所属研究领域、国内外发展水平、申报人选 在本领域内的研究基础等 1. 研究领域 申请人长期从事神经精神药效、药理学及营养生物学研究,在抑郁症的发 病与治疗,以及维生素 D (Vitamin D ,VD )的神经活性的探索中积累了丰富 的研究经验。申请人将基础研究同临床相结合,首次证明了 VD 的抗抑郁活性, 及其在抑郁症防治中的潜在价值,为抑郁症的防治提供了新的思路。 2. 国内外发展现状 随着社会竞争压力的不断加大,抑郁症已经成为严重危害人类健康、导致 人类死亡的重要疾病之一。预计到 2020 年,抑郁症会成为除心脏病之外给社会 经济造成最大负担的一种疾病。然而,现有的药物治疗对约 1/3 的抑郁症患者 无效。因此,进一步阐明其病理机制,探索新的作用靶点,寻找新的防治策略 已变得迫在眉睫。 抑郁症是遗传因素和环境因素共同作用所导致的多基因疾病,其病理机制 复杂,与长期社会心理应激有关。大量流行病学证据表明,抑郁症患者经常伴 有骨密度的降低与维生素 D (Vitamin D ,VD )的缺乏。随着对VD 研究的日益 深入,其已从经典的钙磷稳态调节剂逐步演变成多功能的开环甾体激素,在心 血管、内分泌及免疫系统中发挥着至关重要的作用,同时 VD 作为新型的神经 活性甾体也影响着中枢神经系统的发育与功能。哺乳动物体内的 VD 首先在肝 细胞内由 25-羟化酶代谢为 25(OH)D,然后由 CYP27B1 激活生成 1,25(OH)2D, 最后由 CYP24A1 灭活。CYP27B1 与 CYP24A1 主要在肾脏表达,通过负反馈机 制调控着循环中的 VD 水平 (图 1)。然而,最近大量研究表明在中枢神经系 统中 VD 受体 (VDR )和这些 VD 代谢酶也广泛表达,说明脑内 VD 信号通路 不仅受外周内分泌作用调节,更重要的是它在脑内可能以自分泌或旁分泌形式 作用于相应受体,维持神经细胞正常生理功能。VD 在中枢神经系统中调控着 炎症介质、多种神经营养因子及神经递质合成代谢关键酶的表达,其神经活性 也受到越来越多的关注。因此不断有学者提出,VD 缺乏可能与抑郁症的发病 过程有关。然而,由于体内 VD 主要在皮肤由 7-脱氢胆固醇经紫外线照射转化 而来,还有少量的 VD 通过食物直接摄取,因此抑郁症患者体内较低的 VD 水 平是抑郁症的致病因素之一,还是仅仅继发于抑郁症状 (较少的户外活动与营 养不良因素等)至今仍存在广泛争议。虽然最近几项大型前瞻性临床研究通过 长期跟踪随访并对多种混淆因素进行校正后仍发现 VD 缺乏显著增加了抑郁症 的患病风险,也不断有证据表明 VDR 基因多态性与包括抑郁症在内的多种神经 精神疾病有关,但目前尚无大规模的随机对照临床实验对 VD 的抗抑郁作用进 行确证,也缺少相应的基础研究对其可能的抗抑郁机制进行探讨。 图 1. VD 体内代谢示意图 为论证 VD 缺乏与抑郁症之间的因果关系,并避免临床研究中多种混淆因 素的干扰,本课题组率先开展了一系列基础研究。我们首次在两种抑郁大鼠模 型脑内发现 VD 信号通路的紊乱。随后,我们成功构建 VD 缺乏 (补充)大鼠 模型,随后给予慢性应激 (CMS )造模,发现 VD 缺乏显著增加了大鼠对应激 的敏感性,而补充 VD 则部分缓解了行为学的改变。神经免疫反应现在被认为 可能是抑郁症发病的核心环节,几乎可以影响到抑郁症病理机制的每一个方面。 研究表明,应激所诱导的神经炎症反应主要与嘌呤受体 P2X7 受体 (P2X7R ) 及其所调控的炎症小体 (NLRP3 )激活有关。P2X7R 为配体门控性离子通道, 广泛分布于中枢神经系统中,可以被细胞外的 ATP 激活,并促进 Ca2+ 的内流, 进而诱导 NLRP3 的寡聚化的寡聚化,并募集凋亡相关斑点样蛋白 (ASCASC )与 pro- caspase-1 形成炎症小体,,使 pro-caspase-1 裂解为活性的 caspase-11,caspase-1 则

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