介孔膦酸锆材料作为载体对生物药物的结肠定位传输-无机化学专业论文.docxVIP

辽宁师范大学硕士学位论文摘 辽宁师范大学硕士学位论文 摘 要 介孔膦酸盐材料不仅具备介孔材料的典型特征，而且膦酸还能够赋予材料以生物相 容性、pH．敏感性等特殊的功能性，这就使得该类介孔材料具备了口服结肠定位给药系 统中药物载体的基本条件。本文旨在研究具有功能性的介孔膦酸锆材料作为药物载体在 生物药物，如多肽和蛋白质药物以及核酸药物的口服结肠定位给药中的应用。 以鲑鱼精DNA作为核酸药物的模型，系统研究了双功能介孔膦酸锆材料作为载体 对鲑鱼精DNA的结肠定位传输，为未来利用核酸药物治疗结肠癌的给药方式探索新方 法。通过与pH．敏感介孔膦酸锆材料做对比，合理地解释了特定孔径尺寸(约5 rim)对 于双功能介孔膦酸锆材料对鲑鱼精DNA吸附的决定性影响。基于双功能介孔膦酸锆材 料的pH一敏感性，并辅以时滞膜建立起一系列时间和pH值控制的口服结肠定位给药系 统来传输核酸至结肠部位。通过调变时滞膜的涂覆层数来控制鲑鱼精DNA释放的时滞 时间为7 h，之后所释放的鲑鱼精DNA可以达到全部释放量的75％以上，能够实现鲑鱼 精DNA的结肠定位释放。释放后的鲑鱼精DNA经圆二色谱图证实能够很好地保持其 B．型空间构型，说明双功能介孔膦酸锆载体的纳米级介孔孔道(约5 rim)对鲑鱼精DNA 起到很好的保护作用。此外，还利用双功能介孔膦酸锆材料的可功能化性，采用偶联的 方法将一种穿膜肽，八聚精氨酸(R8)连接到担载鲑鱼精DNA的双功能介孔膦酸锆材 料的表面，以增加材料的细胞膜通透性。并且采用荧光光谱对偶联在材料表面上的八聚 精氨酸进行了定性和定量分析，结果表明1 mg担载鲑鱼精DNA的双功能介孔膦酸锆材 料能够偶联15．8 pg的八聚精氨酸，这使得双功能介孔膦酸锆材料作为载体进入细胞具 有可行性，可能会成为一类有前景的新型基因载体。 以治疗糖尿病的胰岛素作为多肽和蛋白质药物的模型，系统地研究了pH．敏感介孔 膦酸锆材料作为载体对胰岛素的结肠定位传输，为多肽和蛋白质药物的口服结肠定位给 药开辟新思路。在利用电势研究pH．敏感介孔膦酸锆材料担载和释放胰岛素机制的基 础之上，采用蘸涂的方法对片剂(将担载胰岛素的pH．敏感介孔膦酸锆作为片芯嵌入到 均匀混有吸收促进剂胆酸钠的L．苏氨酸之中加压成型)进行时滞膜的涂覆，建立起一系 列时间和pH值依赖型的口服结肠定位给药系统。通过调控时滞膜的涂覆层数控制药物 释放的时滞时间为7 h，使得胰岛素在人工模拟消化道液中7 h(胃：3 h和小肠：4 h) 内的释放量占全部释放量的23．2％，而在接下来的47 h(结肠)内缓慢释放的胰岛素 占全部释放量的76．8％，实现了胰岛素及其吸收促进剂在结肠的定位释放。FT．瓜和圆 二色结果证明胰岛素在担载以及片剂制备、时滞膜涂覆和释放过程中能够很好地保持其 活性构型。这种基于pS．敏感介孔膦酸锆材料建立起来的时间和pH值依赖型的口服结 介孔膦酸锆材料作为载体对生物药物的结肠定位传输肠定位给药系统能够实现口服胰岛素及其吸收促进剂在结肠的定位释放，而且该系统还 介孔膦酸锆材料作为载体对生物药物的结肠定位传输 肠定位给药系统能够实现口服胰岛素及其吸收促进剂在结肠的定位释放，而且该系统还 可以普遍适用于其他治疗性多肽和蛋白的口服结肠定位给药。因此，pH．敏感介孔膦酸 锆材料作为新型药物载体可能会在多肽和蛋白质药物的口服结肠定位给药中具有广阔 的潜在应用前景。 综上，具有功能性的介孔膦酸锆材料作为药物载体在多肽和蛋白质药物以及核酸药 物的口服结肠定位给药中具有独特的优势，而且这些材料的载药机制以及时间和pH值 控制的口服结肠定位给药系统的建立方法具有普适性，在生物药物制剂领域有推广使用 的潜在价值。 关键词：介孔膦酸锆材料；药物载体；鲑鱼精DNA；胰岛素；口服结肠定位给药 辽宁师范大学硕士学位论文Mesoporous 辽宁师范大学硕士学位论文 Mesoporous zirconium phosphonates as drug carriers for oral COlOn—SpeClIlC delivery o士b10Dnan：】11aCeUtlCS Abst ract Mesoporous phosphonates possess not only typical features of mesoporous materials，but also special functionalities，e．g．biocompatibility，pH-sensitivity etc．，derived from functional phosphonic acids．This endows mesoporous phosphonates with characters of drug carrier