1药物化学_药物设计的基本原理和方法.pptVIP

* （三）金属离子配合物 金属离子配合物由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配位体组成。一个金属离子可以与两个或两个以上配位体，通过离子键、共价键或配位键等形成环状螯合物，通常有四、五、六元环，一般五元环以上较稳定。 目前金属螯合物在抗肿瘤药物中非常重要，常见的为铂配合物。其作用机理是：铂金属配合物进入肿瘤细胞后，生成非常活泼的配合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌昤碱基N-7配合成一个闭合的五元螯合环，破坏核苷酸链上的鸟嘌呤和胞嘧啶之间的氢键，使DNA不能形成正常的双螺旋结构，肿瘤细胞DNA复制停止。 金属离子配合物作用的主要用途有：重金属中毒的解救；灭菌消毒；某些疾病治疗；新药设计与开发等。 二巯基丙醇的解毒作用 * 2 官能团对药效的影响 诺氟沙星 6种功能基，各功能基分别有不同的性质，对其活性，毒性，药代动力学等可产生不同的影响 * 2 官能团对药效的影响 1．烃基 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数、增加位阻从而增加稳定性。 2．卤素 药物分子中引入卤素，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。 3．羟基和巯基 ①羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降； ②羟基取代在芳环上，有利于和受体的碱性基团结合，使活性和毒性均增强； ③羟基酰化成酯或烃化成醚时，其活性一般降低。 ④巯基形成氢键的能力比羟基弱，引入巯基时，对水溶性的影响小，脂溶性比相应的醇大，更易于吸收。 * 4．醚和硫醚键 ①药物分子中引入醚，易于通过生物膜。 ②药物分子中引入硫醚，可氧化生成亚砜或砜，氧化后极性增加，同受体结合的能力以及作用强度因此有很大区别。 5．磺酸、羧酸、酯 ①药物分子中引入磺酸、磺酸基，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。仅有磺酸基的药物一般没有生物活性。 ②药物分子中引入羧酸，其水溶性和解离度均比磺酸小，羧酸成盐后，可增加水溶性。解离度小的羧基可以与受体的碱性基团结合，因而对增加药物生物活性有利。 ③药物分子中引入羧酸成酯，可增大脂溶性，易被抗体吸收。酯基易与受体的正电荷部分结合，其生物活性也较强。 * 6．酰胺 酰胺基存在于蛋白质和多肽中，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。 7．胺类 胺类药物结构中具有碱性基团，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。其氮原子上的孤对电子又可以形成氢键，能与多种受体结合，表现出多样的生物活性。且季铵＞伯胺＞仲胺＞叔胺。 * 3 药物电荷分布对药效的影响 普鲁卡因：延长了作用时间 硝基卡因：没有麻醉活性 * 4 ：立体因素对药效的影响 特异性药物对生物大分子的作用部位有专一的亲和力，亲和力来自相互间结构上的互补性。 互补性可随药物与受体复合物形成而增高。生物大分子对药物分子立体选择性的识别和在一定情况下受体发生结构变化，以适合与药物分子结合，往往起主导作用。 药物分子的特定原子间距离、手性中心以及取代基空间排列的改变，均能对互补性和复合物的形成起重要影响。 * 举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强14倍 雌二醇 反式己烯雌酚 顺式己烯雌酚 例：抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸的反式异构体的止血作用比顺式强。 （1）药物的两个特定原子之间的距离，恰好与这两个距离相似或为其倍数，使其电子云密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物后而产生药效。 * （２）几何结构对药效的影响 药物分子的几何结构现象系由分子中的双键、环状结构中所连接的不同原子或基团在空间的不同排列引起的立体异构，阻碍旋转引起的异构现象。 几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团的排列相差较大，其理化性质和生物活性都有较大差别。 * （３）　光学异构体对药效的影响 具有手性的药物可存在光学异构体，可用右旋体和左旋体分别来表示。 不同的光学异构体在体内吸收、分布、代谢和排泄常有明显的差异，某些异构体的药理活性有高度的专一性。 * （４）构象异构体对药效的影响 药物分子内原子和基团的空间排列因单键旋转而发生的立体异构称为构象异构。 能量最低的构象为优势构象 受体的特异性越大，对药物的特异性构象要求越大 只有能为受体识别并与受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应，称为药效构象。 药效构象不一定是优势构象 * 第二种情况：一种结构具有不同构象，可作用于不同受体，产生不同性质的活性 组胺是自体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成，组织中的组胺是以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中含量较多。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，可引起这些细胞脱颗粒，导致组胺释放，与组胺受体结合而产生生物效应。 北方的鲭花鱼“过敏性食物中毒”，沙丁鱼，金枪鱼 抗组胺是拮抗组胺对人体