结直肠癌遗传易感性的分子流行病学研究-劳动卫生与环境卫生学专业论文.docxVIP

浙江大学博士学位论文结直肠癌遗传易感性的分子流行病学研究 浙江大学博士学位论文 结直肠癌遗传易感性的分子流行病学研究 摘 要 背景与目的 结直肠癌与肺痛、乳腺癌并列为目前世界上最常见的三大恶性肿瘤，并且在世界范围内 它的发生仍呈现稳定的增长趋势。结直肠癌的发生存在着明显的地域差异：呈现与工业化进 程和经济发达水平相一致的阶梯分布，即由发达国家一一次发达国家一一发展中国家逐级下 降。我国虽属低发国家，但髓着社会经济的稳步发展增长明显。Yang L等估计2005年我国 的结直肠癌年龄标化发病率男性和女性将分别达到15，0／10万和9。7／10万，届常见恶性肿瘤发 病宰第5位。结直肠癌是至今遗传背景最强、研究最为深入的一类恶性肿瘤，仅约5％的结直 肠癌的发生是典型的单基因病。绝大部分结直肠癌的发生发展是～个多步骤、多阶段，多基 囡参与的过程．是外在的环境因素和机体内在的遗佶因素相互作用的结果。机会性因素和环 境因素至少可以解释70％的散发性结直肠癌的发生。然而接触同样的环境致癌园子，并不是 所有的个体都会发生癌症，每个个体都有特异的遗传易感性，基因组水平的差异即基因多态 性是遗传易感性的物质基础。目前．有关人类疾瘸易感性的评价研究主要的候选基因有DNA 修复基圆、外源化合物代谢及解毒基因、激素代谢基因、信号传导基因、受体基因、免疫和 炎症反应调节基因、介导营养因素基因、参与氧化过程的基因、细胞周期控制基因和细胞死 亡控制基园等10个大类。其中，DNA修复基因由于其对细胞基因组的完整和稳定至戋重要， 居于首位；而P53通路则在DNA修复、信号传导、细胞周期调节和诱导凋亡等多个进程中 都起重要作用。体系中单个或多个基因多态性的积累可影响功能的正常发挥而使机体对结直 肠癌的易感性发生改变。基于此，主要的研究假设有：DNA修复通路中关键园子的编码基因 (OGGI、XRCCI、XPD和XRCC3)常见位点多态性单独或联台作用与散发性结直肠癌易感 性有关．并且与不同结直肠癌亚型(根据病理部位、发病年龄和性别等分组的关系既有共 性又有特异性；F53通路中功能性园子(F53)和最重要的调节因子(MDM2)的编码基因单 个或多个位点多态性的联合作用与结直肠癌易感性有关；由于P53通路与细胞内多个进程广 泛关联，其与DNA修复体系共同的多个基因多态性的联合与结直肠癌的易感性也可能存在关 联；遗传因素(基因多态性)与环境暴露(吸烟、饮酒等)在结直肠癌的发生发展过程中可 能存在联合作用。 为验证上述研究假设．研究以我国结直肠癌高发县——浙江省嘉善县为研究现场t采用 自然人群为基础的病例对照研究设计，咀OGGI Ser326Cys，XRCCl Argl94Trp、XRCCI 浙江大学博士学位论文Ar92$0His、XRCCI 浙江大学博士学位论文 Ar92$0His、XRCCI Ar9399Gtn、XPD Lys75IGin和XRCC3 Thr24l Met等常见DNA修复基因 多态以及P53Intron3 16bp duplication、P53Exon4Ar972Pro、P53Intron6 G／Atransition、MDM2 Dell5I g和MDM2 SNP309等P53通路常见多态为目的研究因素，同时纳入年龄，性别、BMI 和家族肿瘤史等个体特征以及吸烟史、吸烟量、吸烟累计时间、饮酒史和饮酒累计时间等生 活方式园子。在描述上述多态在我国自然人群中的分布频率的基础上，明确单位点、单基因 以及多基因多态联合与结直肠癌易感性的关联，同时结合常见的环境暴露因子对可能的基因． 环境交互作用进行评价．通过以上系统研究，为上述基因多态性与结直肠癌易感性关系提供 人群水平的研究证据，明确上述多态作为人群散发性结卣肠癌遗传易感性标志的可行性，以 将其应用于结直肠癌高危人群筛检，研究结果对于结直肠癌人群预防和干预有重要的现实指 导意义。 对象与方法 采用自然人群为基础的病例对照研究设计，以全国结直肠癌调整死亡率最高县——浙江 省嘉昔县为研究现场，以该县1990年4月建立的包括10个乡镇的当地居民(64．693人)随 访队列为研究人群。以队列内1990年5月至2005年5月发生的，且曾经参加1989～1990年 开展的结直肠癌普查的原发性结直肠癌存活病例，排除直肠类癌、继发性结直肠癌、1989—1990 年筛查时检出的结直肠癌病例以及不属于队列人群的原发性结直肠癌病例，最终纳入结直肠 癌病例206例(结肠癌93例，直肠癌11 3例)。对照组(队列内正常人群的代表性样本)通 过2002年和2005年分别开展的两次抽样调查获得：其中，2002年通过单纯随机抽样方法抽 取个体400例，排除死亡16例和结直肠癌病例1倒．共须调古383例，实际共调查343例； 2005年在基线