课件：肝癌的靶向治疗.ppt

肝癌的靶向治疗 251医院　赵增虎 原发性肝癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌，在世界范围内发病率呈现上升趋势，在我国发病率98.9/10万人，仅次于肺癌居第二位。在导致HCC的多项危险中，HBV、HCV感染和酒精分别依次位前三位。我国发病人数占全球55%，死亡人数占45%。 　肝癌起病隐袭，早期诊断困难，大多数患者确诊时已中晚期，晚期肝癌治疗棘手，死亡率高，中位生存期仅3-6个月，素有“癌中之王”称号，虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临床，但对患者生存期改善还很有限，且远期疗效较差，目前尚无标准的治疗方法。 　　迈入21世纪后，肿瘤的治疗已进入分子靶向治疗新时代。所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子包括参与肿瘤发生发展过程中的关键传导和其他生物学途径的重要靶点（参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中，从DNA至蛋白、酶水平的任亚细胞分子），通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。 　肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变和细胞信号传导通路密切相关。包括：异常的生长因子激活，细胞分裂信号途经持续活化（如Raf/MEK/ERK, P13K/AKP/mTOR和Wnt/β-catentin通路），抗细胞凋亡信号途经失调（如p53和PTEN基因）和新生血管异常增生等。上述复杂的分子发病机理提示：其中可能存在着多个潜在的治疗靶点，这就是进行分子靶向治疗的理论基础。 表皮生长受体抑制剂 表皮生长因子受体（EGFR）是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多种肿瘤中都存在过表达，而且往往与肿瘤的侵袭性高、进展快和预后不良相关。EGFR与相应配体如表皮生长因子、转化生长因子-α等结合后连接很多参与信号转导的细胞内蛋白质，使不同的信号蛋白被激活，促进细胞的分裂增殖，并可使正常细胞恶变，还可影响肿瘤血管及间质的生长，促进肿瘤的转移和复发。 表皮生长受体抑制剂 目前作用于EGFR靶向药物主要有两大类：一类是单克隆抗体如：IMC225（爱必妥）、ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外区，通过竟争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性；另一类是小分的化合物（易瑞沙、特罗凯）能进入细胞内，直接作用于EGFR的细胞内区，干扰三磷酸腺苷结合，抑制酪氨酸激酶的海性。研究表明，肝癌中存在EGFR的高表达，与肝癌的形成、发生和发展有密切相关，因此，EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。 吉非替尼（易瑞沙） Iressa是小分子苯胺喹唑唑化合物，选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶，可降低肿瘤组织中EGFR、AKT、ERK及细胞增殖标志Ki-67的表达，并可通过上调p27表达起促凋亡作有用，临床上主要用非小细胞肺癌治疗。Hopfner等发现吉非替尼可以抑制肝癌细脆性系Huh7和HepC2生长，并在研究中观察到吉非替尼可以减少MAPK/ERK蛋白磷酸化，使肝癌细胞停滞在G1/S期，抑制Bcl-2和Bcl-X（L）的表达从而诱导肝癌细胞的凋亡。Ⅱ期临床实验：31名患者口服吉非替尼250mg/d,3周为1周期，每6周评价，结果PFS2.8月，MST6.5月，CR0例，PR1例，SD7例。由于第一阶段没有过到预期目的，已停止发进一步的研究。 厄洛替尼（特罗凯） Tarceva:也是一种小分子喹唑啉家族复合物，通过在细胞内与ATP竟争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的HER-1/EGFR的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。临床研究提示多种实体肿瘤，如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤及胰腺癌均具有一定疗效。Huether通过研究发现厄洛替尼可以抑制细胞系Huh7和HepC2的细胞生长，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，并且能增加化疗药物如阿霉素、依立替康和多西紫杉醇的细胞毒效应。Ⅱ期临床实验结果：40例肝癌病人，口服厄洛替尼150mg/d，无CR、PR，SD17例，中位生存期10.75月。 西妥昔单抗（爱必妥） IMC-225：是一种IgG1单克隆抗体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重键与轻键的恒定区域组成。西妥昔单抗可以竟争性抑EGFR及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途经，从而干扰肿瘤的生长侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导癌细胞的凋亡。 Ⅱ期临床实验结果：30例肝癌病人，口服西妥昔单抗首次400mg/m2，以后每周250mg/m2，连用6周为一周期 。Ⅱ期临床试验：16例患者，5例SD，PFS1.4月，MST9.6月。治疗效果不理想，但安全性较好。西妥昔单抗联合健择与草酸铂治疗44例肝癌，RR23%，DC