课件：抗氧化应激治疗与糖尿病并发症的防治.ppt

过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH，使代谢途径转向糖的过度利用。此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为DAG增加，激活PKC；丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径 高血糖会通过多种途径产生大量反应性氧自由基，机体氧化应激效应扩大，损害血管及其他组织细胞，造成糖尿病并发症的发生，包括糖尿病性神经病变。 抗氧化剂如何工作　　1．?正常氧原子具有4对电子，机体正常代谢可使原子失去一个电子，这样就形成了自由基，自由基主要通过抢夺其它他分子上的电子而使自己配对。　　2．?当自由基从细胞膜上夺取一个电子后，就产生了另一个新的自由基，并开始了链反应。　　3．?电子夺取链反应侵蚀细胞膜，导致细胞完整性的丧失为癌症及其它疾病打开了方便之门。　　4．?由于其特殊的分子结构，抗氧化剂能给出一个电子给自由基而自身不会形成有害的能引发链反应的危险物质。 抗氧化剂和自由基是一对矛盾体。抗氧化剂的分子结构比较特殊，它的电子是单个排列的，它可以给出电子中和自由基，而自身不会形成有危害的物质，也不会发生链锁反应，通过清除自由基达到抗氧化的目的。  GSH和硫辛酸一样具有硫醇，但GSH不能通过肠道吸收，因而不能靠日常饮食来增加体内GSH的水平.而GSH是人体内非常重要的抗氧化物资。 这一方面已经有了数个临床研究，这些临床研究中葡萄糖代谢及胰岛素敏感性采用正常血糖高胰岛素钳夹技术(euglycemic hyperinsulinemic clamp)评估。 a-硫辛酸的天然作用是作为与葡萄糖氧化代谢及细胞内能量生成有关的数个线粒体酶复合体的重要成分。当作为药物应用时，a-硫辛酸与二氢硫辛酸的功能则是独特有效的抗氧化剂，可以再生维生素C及维生素E，可以提高谷光甘肽的水平。它有可能通过提高细胞内谷光甘肽水平来维持细胞内氧化还原平衡，因此可以提供针对自由基攻击的保护作用。这为应激介导的细胞信息酶改变、基因表达改变等有害作用提供了强大的壁垒，并且最终可能起到保护线粒体功能的作用。 奥力宝的基本特质： －奥力宝具有水脂双重的溶解特性，极易吸收；进入细胞内部后，可以清除多种ROS，并提高机体的抗氧化防御功能；其自身可通过氧化－还原状态的循环而再生，并在氧化－还原的循环过程中增加其他抗氧化剂、抗氧化剂网络的效果。 抗氧化剂a-硫辛酸，是一个与众不同的自由基清道夫，还有一个重要的原因－－双向溶解性。 在它链形结构的一头是脂肪，另一头是羧基，致使硫辛酸具备双重的溶解性，既溶于水又溶于脂：其水溶性稍低于VC,脂溶性稍高于VE。其脂溶性可使它减少细胞膜上的自由基，如清除脂肪过氧化物；其水溶性则使它能够与细胞液接触，有效地清除源于线粒体的自由基。（1） 硫辛酸分子量只有 206，小分子量允许其进入细胞核。换句话说，硫辛酸可以进入体内的任何地方发挥其抗氧化的作用（2）。即可在细胞内，也可在细胞外，即可在水溶环境中，又可在脂溶环境中，都可以发挥清除自由基、抗氧化以及增强其他抗氧化剂的作用，在国外，被称为“全能抗氧剂”。 因此，硫辛酸于20世纪60年代在德国作为抗氧剂被广泛用于糖尿病周围神经病变的治疗，临床使用已有30多年的历史 。 系统的临床研究见于德国的Dan Zigeler医生2003年发表于 Diabetes Care上的SYDNEY研究，SYDNEY是研究报告各关键字的首字母缩写。SYDNEY研究验证了奥力宝对于糖尿病神经病变的卓越疗效。 SYDNEY研究是由多个国家的18名医学专家共同参加的单中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床试验，目的是观察和评价硫辛酸对糖尿病多发性神经病变的有效性和安全性。试验筛选了120例糖尿病多发性神经病变患者入选。均符合美国糖尿病学会制订的I型或II型糖尿病诊断标准，糖化血红蛋白（HbA1c）12% ，并除外同时患有其他神经科疾病或神经病变、症状性外周血管疾病等。 试验分为硫辛酸（ALA）组和安慰剂（PLA）组，每组60人，分别接受药物和安慰剂的双盲治疗，但在双盲治疗前的一周里两组全部给予安慰剂 。 随后进行14天的双盲治疗，治疗组每天接受a-硫辛酸（600mg），静脉滴注，每周5天，周末休息；对照组以同样的方法接受安慰剂（含核黄素0.04mg）的治疗。 主要观察指标：症状总评分（TSS），这是对患者的刀割样痛、烧灼感、刺痛、麻木等四个症状的频度、严重度和持续时间的总评估。 TSS均由同一个神经科医生在每天用药前进行对患者进行一次评估，以避免不同观察者之间引起的差异。TSS值越小，说明症状改善越好。 次要观察指标：神经病变症状及变化评分（NSC），是对神经病变的数目、症状严重程度以及变化情况的综合评分。 NSC在试验前、后各记录一次，负值越大