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Obesity Reviews-肠促胰素系统在肥胖和糖尿病中的基础知识 - 减轻体重的新型治疗策略及其它多效性 2016-08-23 脂肪组织炎症与胰岛素抵抗和糖尿病进展相关，而 DPP-4 酶参与了脂肪组织炎症，因此在 肥胖相关的并发症中，DPP-4 酶被认为是一个共同的致病机制。 本综述综合了关于肥胖发病机理的新观点，阐述了 GLP-1 和 DPP-4 酶在肥胖与炎症 之间复杂的相互作用中(譬如糖尿病)所扮演的角色。同时也为理解在肥胖和糖尿病患者中采 用基于肠促胰素的治疗策略所带来的减重及其它潜在获益提供了基础。 肠促胰素生物学 GLP-1 (7-36) 和 GIP (1-42) 分泌进入血液循环后仅仅数分钟 (t1/2≈2min)就会被 DPP-4 酶(也称为腺苷脱氨酶 ADA复合蛋白 2 或 CD26)快速裂解和灭活。 二肽基肽酶-4(DPP-4)是一种多功能蛋白，在体内以两种分子形式存在，即在血液循环 中的可溶形式和细胞膜表面的锚定形式。可溶形式的 DPP-4 或者来源于经蛋白酶催化的细 胞膜表面 DPP-4 的脱落，如单核细胞、内皮细胞、肾脏细胞以及脂肪细胞，或者是通过囊 泡，以外泌体、微泡和凋亡小体的形式释放到血液循环中。膜锚定形式的 DPP-4 通常作为 表面受体，且在肾脏、T 淋巴细胞和内皮细胞高度表达，但是也见于多种其他细胞类型和组 织 – 如胰腺、胃肠道、肝、心脏、脑和造血系统。 图 1 二肽基肽酶-4(DPP-4)在体内的两种存在形式：可溶形式和细胞膜表面的锚定形式 引自 Endocr Rev. 2014 Dec;35(6):992-1019. 两种形式的 DPP-4 都具有肽酶活性，可裂解多种其他底物，包括多种趋化因子、生长 因子和调节肽，例如基质细胞衍生因子(SDF)-1、神经肽 Y(NPY)、肽 YY(PYY)和底物 P。 DPP-4 介导的裂解可使底物灭活或修饰，经修饰后的产物可具有不同的生物学性质。除了 肽酶活性之外，DPP-4 还具有非催化功能，即可与多种配体之间具有相互作用，这些配体 包括腺苷脱氨酶(ADA)、小窝蛋白-1、C-X-C 趋化因子受体 4(CXCR4)和胶原蛋白。腺苷是 一种 ATP 代谢物，通常在炎症、缺血或感染时从细胞中游离出来，可显著抑制免疫细胞， 其中包括 T 细胞。腺苷脱氨酶(ADA)可降解腺苷，从而允许 T 细胞活化和增殖，如在脂肪组 织中。另一方面，与其它配体(例如胶原蛋白和纤连蛋白)之间的相互作用可调节细胞粘附和 迁移行为。 图 2 DPP-4 的肽酶作用(肠促胰素轴)和非催化作用对心血管系统的效应 引自 Zhong J, et al. Circ Res. 2015 Apr 10;116(8):1491-504. 肥胖的 T2DM 患者中肠促胰素作用缺陷 DPP-4 可能在 T2DM 的发病中也扮演重要角色。尽管不同研究结果之间存在矛盾，但 一些研究显示在糖尿病动物模型和糖尿病患者中 DDP-4 蛋白质水平和活性升高。更具体一 些，Mannucci 等的研究显示 DPP-4 酶活性的升高与 T2DM 患者血糖控制不佳显著相关。 其中一个可能的解释是高血糖诱发细胞毒性，从而导致 DPP-4 从内皮细胞膜表面脱落进入 血液循环，反过来又进一步加剧血糖升高。 由于 T2DM 中存在 GLP-1 动力学紊乱(即生成减少和降解增多) ，因此以逆转该现象为 靶点的治疗策略可改善血糖控制。目前已经有两类很有前景的药物针对该靶点：GLP-1 类 似物(或 GLP-1 受体激动剂)和 DPP-4 酶抑制剂。另外，这两类药物被认为具有直接的 β 细 胞保护作用。两类药物的有效性和安全性已经在多项临床研究中得到证实(综述)。除此之外， 胰腺以外的其它器官内 DPP-4 活性似乎也升高，可能是由于内皮功能异常所导致，而内皮 功能障碍是微血管和大血管并发症发病机制中的一个重要事件。有研究显示 1 型糖尿病患 者静脉输注 GLP-1 ，可改善炎症、氧化应激和内皮功能障碍。考虑到有研究显示肠促胰素 类似物对心血管代谢风险因素(如血脂和 BP)具有有益的调节作用，有基于此，我们研究小 组证明了 DPP-4 抑制剂西格列汀在 1 型和 2 型糖尿病啮齿类动物模型的多个组织内均显示 有获益，这些组织包括肾脏和视网膜，这些研究结果也推广到了临床研究。总体而言，目前 公认临床上应用 GLP-1 类似物和 DPP-4i 可改善糖尿病患者的治疗。 肥胖个体中的肠促胰素和炎症 图 3 肥胖个体中，DP