课件：药物基因组学与个体化治疗和新药研发 ().ppt

* Let’s begin by examining what medicine has looked like in the past. Think of it as trial-and-error medicine. A physician observes the patient’s condition through a physical exam, asks about medical history, and makes a “most likely” diagnosis based on the knowledge and evidence that is available. The physician then decides upon the treatment that he or she believes is most appropriate. Then the physician monitors the response to decide whether to stay the course or try an alternative. Trial-and-error medicine represents a vast improvement over what came before—largely the “guesswork” of the 19th and early 20th centuries. And it often works. * * * * * Slide 16a： * * * * * * * * 开发费用 (M=百万美元) No PGx: $324M With PGx: $245M 54 41 38 160 31 Pre-Clin Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4 From Oxagen 27 30 48 94 45 PGx可降低新药研发费用和开发周期 各期临床试验中遗传药理学的应用 Data from CMR International Institute for Regulatory Science 2003 确定新靶点 （9） 靶点多态性 （13） ADR 分层研究 （7） PK/PD 分层研究 （12） 药物有效性 分层研究 （9） 药物作用机制 （13） I 期 II 期 III 期 IV 期 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 PGx 在新药研发中的作用 根据病人的遗传变异（基因型）分层，研究不同遗传变异的病人的PK、治疗效应和安全性 评估药物代谢酶不同基因型/表型的药物代谢动力学参数，以便预估剂量 寻找PK极端值、毒性、有效和无效受试者的遗传差异，发现有意义的基因变异的结构和功能 对严重的和不能解释的不良反应寻求遗传方面的解释 临床试验受试者均应留DNA标本以备必须的PGx研究 建立已知DMEs基因型的受试者库，以备具多态性特征的DME特异性底物（试验药物）时用 t1/2, hr 10 20 30 40 50 地昔帕明 PK 参数 CYP2D6 *6/*9 基因型鉴定可提高临床试验准确性和解释逸出值 不含CYP2D6 PM (2 无效等位基因)； 发现一个逸出值者，属PM； 具 *6 无效等位基因和酶活性降低的*9等位基因； 预期*9 基因型发生率为0.4% EM PM 35 33 80 14 0 0 中心 1 中心 2 中心 3 受试者例数 CYP2D6代谢底物多中心I期临床试验 100 ? 80 ? 60 ? 40 ? 20 ? 0 ? 任一中心对CYP2D6底物的耐受性可能作出错误结论 任一中心获得的PK参数或三中心合并的参数均不符合白人和中国人总体人群 CYP2C19底物 II 期临床试验病例分布 EM PM 95 63 80 20 5 7 1 2 3 临床试验中心 受试者例数 120 — 80 — 40 — 0 — CYP2C19底物II期临床试验 1 2 3 临床试验中心 血浆药物浓度 有效率：53% 不良反应率：5% 有效率：67% 不良反应率：10% 有效率：74% 不良反应率：20% 总不良反应率：10% 预期发生率：15% 100- 75- 50- 25- 0- Project Name * 76 个批准的药物含有 PGx 信息，如 trastuzumab (Herceptin) 仅用于HER2 蛋白过表达的乳腺癌病人；在带有CYP2C9 和 VKORC1 基因变异的病人中Warfarin的启始剂量应减少； PGx 数据已经成为 NDA/BLA 申请材料的一部分，只是现在还不