课件：侵袭性真菌感染治疗药物.ppt

1、常用抗真菌药物对器官功能的影响 两性霉素B：抗菌谱广，临床应用广泛，但毒副作用多。使用过程中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损害等毒性反应。 两性霉素B含脂制剂：并发症少，肾毒性明显降低，肝毒性无明显差异。其中两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少，但两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性发生率较高，寒战、发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素B脂质体。 几乎所有唑类抗真菌药都有肝脏毒性，但尚缺乏ICU患者使用唑类药物发生肝功能损害的大规模临床调查。 氟康唑对肝肾功能的影响相对较小，是目前最常用的抗真菌药。 伊曲康唑对肝肾功能有一定影响，但肾毒性明显低于两性霉素B，引起肝损害多为胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康唑治疗中出现心衰或症状加重的患者，应重新评价使用该药的必要性。 与两性霉素B相比，伏立康唑的肝肾毒性明显减少，其肝毒性具有剂量依赖性。另外，应用伏立康唑可出现短暂视觉障碍和幻觉，一般停药后多可恢复。 以卡泊芬净、米卡芬净为代表的棘白菌素类主要在肝脏代谢，可引起肝功能的异常，但肾毒性明显低于两性霉素B。米卡芬净的不良反应与卡泊芬净类似，可导致血胆红素增高，但几乎不影响肾功能。 推荐意见8：抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝肾功能状态以及药物对肝肾功能的影响。(E级) 2、肝功能不全时药物的选择和剂量调整 唑类药物：密切监测肝功能。转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；转氨酶升高达正常5倍以上并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药。 伊曲康唑：应用于肝硬化患者时，其清除半衰期会延长，应考虑调整剂量。对转氨酶明显升高、有活动性肝病或出现过药物性肝损伤的患者应慎用。 伏立康唑：在轻度或中度的肝功能不全患者中，可在密切监测肝功能的情况下使用，第一天负荷量不变，之后维持剂量减半。目前尚无伏立康唑应用于严重肝功能障碍患者的研究。 卡泊芬净：在轻度肝功能障碍(Child-Pugh评分5～6)时不需减量，中度肝功能障碍(Child-Pugh评分7～9)时需减量至35mg/d。目前尚无重度肝功能障碍(Child-Pugh评分9分)患者的用药研究，若存在重度肝功能障碍应考虑进一步减量或停药。 3、肾功能不全时药物的选择和剂量调整 氟康唑:80%由原型经肾脏排出，肌酐清除率50ml/min，不需调整，50ml/min剂量减半。 伊曲康唑：其赋形剂羟丙基-β-环糊精从肾脏代谢，故肌酐清除率30ml/min时，不推荐静脉给药。口服液的生物利用度较胶囊有所提高，达53%以上，若患者肠道吸收功能尚可时可考虑改为口服用药，空腹服用可提高生物利用度。 伏立康唑：其赋形剂磺丁-β-环糊精钠从肾脏代谢，故肌酐清除率50ml/min时，不推荐静脉给药。口服制剂生物利用度达95%以上，若患者肠道吸收功能尚可，可考虑改为口服用药。 卡泊芬净：主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整剂量。 4、器官功能障碍时两性霉素B的使用 两性霉素B：延长输注时间可减少肾毒性和相关寒战、高热等毒性反应。24小时持续静脉注射或延长两性霉素B的输注时间，可增加耐受性，减少低钾、低镁血症发生，降低肾毒性。价格便宜。 推荐意见9：延长两性霉素B注射时间可增加患者对药物的耐受性，减少肾毒性。(C级) 尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物：非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢霉素A、他克莫司等具有明显的肾毒性，合用时可增加肾损害的危险性。尽量避免与可能存在肝功能影响的药物同时使用，以免增加肝细胞膜的通透性，出现肝脏损害。 换药：使用过程中出现肾脏基础疾病恶化或血肌酐进行性升高(血肌酐＞2.5 mg/dL)；使用糖皮质激素及抗组胺等药物仍出现难以耐受的注射相关副作用；使用药物总量＞500mg仍无效。 使用两性霉素B出现的肾功能损害，在停药后数日至数月后可逐渐恢复，永久性的肾功能衰竭少见。肾毒性与给药剂量呈正相关。肾功能损害大多发生在大剂量使用后(总剂量大于4g)。 多项研究显示，应用不同剂量的两性霉素B脂质体治疗IFI，疗效并无显著差异，但两性霉素B脂质体剂量越大，肾功能损害及低钾血症的发生率越高。一般认为两性霉素B脂质体3～5mg/kg/d较为适宜，不宜进一步增加用药剂量。 5、血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整 药代及药动影响因素复杂多样：药物分子量、分布容积、血浆蛋白结合率、筛过系数、室间转运速率常数和药物代谢途径(经肾脏清除的比例)、超滤率等。药物分子量越小、血浆蛋白结合率越低，则血液透析和血液滤过时清除越多；若药物筛过系数低，则血液透析和血液滤过时清除较少 两性霉素B含脂制剂：蛋白结合率高，不需调整剂量。 氟康唑：蛋白结合率低，血液透析和血液滤过时能够清除，每次透析后常规剂量给药一次。 伊