艾曲波帕：一种口服的血小板生成素受体激动剂,用于特发性血小板减少性紫癜的治疗.doc

艾曲波帕：一种口服的血小板生成素受体激动剂，用于特发性血小板减少性紫癜的治疗 第1页 摘要： 背景：特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种比较少见的后天免疫性疾病，其特点是血小板生成降低或者对血小板破坏增加，从而降低血小板数量和增加出血的风险。免疫调节剂已经被使用于治疗;然而，最近开发出一类新型血小板生成素类似物。艾曲波帕被批准用于慢性ITP患者，而传统的免疫调节剂初始治疗或脾切除术对于这类患者的治疗均失败。 目的：这篇论述的目的是总结艾曲波帕的药理学，药动学性质，有效性，和耐受性，并评价这种药物被批准的以及研究性用途。 方法：临床试验科克伦中心注册的搜索和clinicaltrials.gov使用实施艾曲波帕条款或SB-497115-GR。此外，还有1980年1月至2011年1月间用英文发表的，并被收录于在PubMed文献服务检索系统 和Cochrane系统评价数据库的所有综述和临床前及临床研究文献。 结果：共找到153篇出版物和13个临床试验;其中14篇出版物被排除在外，因为其不是用英文发表的。Ⅲ期临床试验，114例ITP患者，随机分为两组2：1，分别给予艾曲波帕50毫克或安慰剂，给药后43天，艾曲波帕组较安慰剂组患者具有显著更大比例的响应(59％比16％，比值比[OR]为9.61;95％CI，3.31-27.86; P 0.0001）。第八天，艾曲波帕组的基线血小板平均百分比变化是安慰剂组的2倍，而在整个剩余治疗周期艾曲波帕组也持续是安慰剂组几倍高。另一个III期临床试验，评估艾曲波帕的有效性和安全性对比6个月以上安慰剂。艾曲波帕组响应（定义为50-400×109血小板数/ L）的几率，比安慰剂组高8倍（95％CI：3.59-18.73; P0.0001）。骨髓纤维化肝脏毒性是最严重的不良影响，而恶心和呕吐则是最常见的。艾曲波帕对于感染丙型肝炎，化疗，急性白血病和骨髓增生异常，引起的继发血小板减少的治疗作用也正在被评价。 结论：艾曲波帕在提高慢性ITP患者血小板数量，具有良好的耐受性和有效性。(Clin Ther. 2011;33:1560–1576) ? 2011 Elsevier HS Journals, Inc. All rights reserved. 关键词：艾曲波帕 ITP 引言： 特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种获得性自身免疫性疾病，其特点是由于针对巨核细胞前体或血小板的自身抗体的形成，血小板生成降低或对血小板破坏增加，这将导致血小板数量降低和出血增加的风险。ITP的发病率大约为9.5％每10万人每年，其中约一半以上发生在儿童。ITP可被分为原发性、其它潜在疾病的继发性，也可被分为急性（3个月），持续性（3-12个月）和慢性（12个月）。成人ITP患者通常具有起病隐袭，有一个长期的过程，而儿童ITP患者具有典型的突发性，通常伴随着急性感染性疾病，短暂的，且至少70％的儿童能够自发消退。虽然无任何明显起因的外周血小板数100×109/ L即可使得到确诊，但是ITP患者通常不需要治疗，除非其血小板数低于30至50×109/ L2,8或由于手术或分娩出血风险增加。 第2页 传统的免疫调节剂，如糖皮质激素和免疫球蛋（IVIG）仍然是初诊患者初始治疗的中流砥柱，因为其能够快速起效且具有90％的和高响应。8 不过该响应通常是短暂的，对于泼尼松的治疗，只有10％至15％的成年患者具有持续缓解（6个月）。糖皮质激素长期使用引起的并发症，往往抵消它们的治疗好处。短暂疗效伴随的毒副反应，也限制了IVIG的长期使用。单克隆抗体利妥昔单抗，联合使用地塞米松，是一种新兴的治疗成人ITP的一线疗法。最新完成的临床试验，比较地塞米松联用利妥昔单抗和单独使用地塞米松，对于联用治疗初治患者表现出持续响应（63％对36％，P=0.004），且在严重的毒性反应无明显差异。10地塞米松联用利妥昔单抗，对于大多数地塞米松难治的患者也是一种有效的补救治疗。脾切除术是ITP的有效疗法，但带有手术风险且有长期感染并发症，通常作为利妥昔单抗无效的患者的保留治疗。8作为一种选择，为实现持续的安全的血小板水平，细胞毒性剂如硫唑嘌呤，环磷酰胺，霉酚酸酯和氨苯砜可以被长期使用。虽然响应同样很高，这些药物一般需要几个星期到几个月诱发响应，响应者可能几个月或者几年后才需要再次治疗，但是严重的毒副反应使它们不适合用于一些患者。 增强血小板形成的药物提供了另一种ITP的治疗方法。生理学上，血小板的生成和成熟由血小板生成素（TPO）调节。TPO在肝脏中合成，其促进巨核细胞谱系中造血细胞的活性和生长，进而增加了血小板数量和作用。由于自身抗体对ITP的响应降低了巨核细胞前体的扩散，并引起巨核细胞凋亡，模拟TPO作用的药物的开发似乎是一个合理方法。于20世纪90年代初开发的第