诊断试验评价中常见缺陷的分析.doc

PAGE PAGE 1 诊断试验评价中常见缺陷的分析 毛宗福　丁元林　陈华 　　在医学专业期刊上，一些效果并不理想的诊断试验刚开始应用于临床时，常见其价值被过于夸大的实例。主要原因是方法学上存在缺陷，导致结论不真实。鉴于此，我们力求探讨其常见缺陷类型及减少缺陷与偏倚的措施。 　　一、确定诊断临界值(正常参考值)缺陷 　　正常参考值范围的研究，常用正态分布、百分位数及受试者工作特征曲线(ROC)法。常见缺陷有： 　　1.千篇一律使用正态分布法。例1：《网织红细胞计数与分类的参考范围调查》(中华医学检验杂志，1996，19：106)。该文目的是通过样本调查制订网织红细胞(网红)计数与分类的正常参考值范围。采用±s(正态分布法)方法确定不同组别网织红细胞分类正常参考值范围(表1)。 表1　60岁以上组男、女网织红细胞分类的正常参考值范围* 性别例数LFR (低荧光网红)HFR (高荧光网红)女　910.8688±0.08920.0151±0.0266男2350.8663±0.08780.0154±0.0248*较原文有删减 　　评析：该文正常参考值范围皆选用正态分布法是欠妥的。以女性HFR为例，其±s范围为-0.0115～0.0417，不符合医学常识(HFR指标不可能为负值)。其原因可能是HFR不服从正态分布，此处选用百分位数法更合适。 　　2.样本例数过少，其代表性和结果的稳定性差。例2：《14C-尿素呼气试验诊断幽门螺杆菌感染的研究》(中华内科杂志，1995，34：239)。该文研究对象为70例门诊患者，目的是确定14C-尿素呼气试验(14C-UBT)阳性临界值。研究分为2个阶段，第1阶段22例(其中Hp阴性9例，阳性13例)患者，以Hp阴性组9例第20分钟的CO2放射量±3s作为判定14C-UBT阳性的临界值；第2阶段，测定余下的48例(Hp阴性10例，阳性38例)，将14C-UBT判定结果与金标准(细菌学及病理组织学Hp检查)比较，以评价14C-UBT敏感性和特异性。 　　评析：采用正态分布法建立正常参考值范围，首先要求大样本(如100例以上)。该文仅据9例Hp阴性(正常人)对象即确定临界值欠妥。鉴于临床大样本研究往往有困难，提倡采用ROC法制定临床诊断参考值［1］。本例若利用70例样本的信息(Hp阴性19例，阳性51例)，采用ROC法确定阳性临界值，不仅结果更加稳定、可靠，所确定的临界值亦是最佳临界值。 　　3.盲目沿用国外或以前实验室建立的诊断临界值。由于实验条件，对象的种族、年龄、地域等因素的差异，可导致正常参考值改变。最好按标准实验方法与规范，建立自己的正常参考值。 　　二、选择金标准缺陷 　　临床诊断试验评价应用最广泛、最有效的是Yerushalmy模式［1，2］(表2)。其基本特点是诊断试验结果必须与金标准比较。国内诊断试验评价论著中，金标准明确可靠的比例为76%［3］，英文诊断试验评价论著中的比例为68%［4］。 表2　Yerushalmy四格表评价模式 诊断试验 结果金标准合计病例(有病)对照(无病)阳性aba+b阴性cdc+d合计a+cd+dn　　选择金标准出现的常见缺陷： 　　1.以不可靠的诊断方法作为”金标准”。例3：《用PCR技术检测沙眼衣原体主要外膜蛋白基因序列》(上海医学检验杂志，1995，10：82)。该文拟评价PCR技术检测患者宫颈管细胞碎片中沙眼衣原体的敏感性。试验对象为妇产科门诊就诊、患有不同程度的感染或不孕症患者共77例。结果：免疫荧光技术阳性7例，且这7例阳性标本的PCR检测结果亦为阳性，据此认为PCR方法敏感性为100%。 　　评析：诊断衣原体现已有公认、可靠的”金标准”，方法是及时从细胞培养中分离衣原体。该文仅以免疫荧光技术检测的7例阳性标本为标准，PCR检测亦均阳性，说明其敏感性为100%是不正确的。考核PCR检测方法敏感性的正确手段，是将PCR检测结果与细胞培养这一金标准结果比较，并按表2模式评价。 　　2.金标准与所评价的诊断试验不独立。如选用欲评价的诊断试验方法与另一诊断方法联合检测结果为”金标准”，其”金标准”结果必然不独立于所评价的诊断试验本身，易使敏感性、特异性较真实值偏高，发生Incorporation偏倚［2，5］。 　　三、评价指标缺陷 　　不同的诊断试验，其评价模式应选用不同的评价指标。目前，应用较多的评价模式有3种。 　　1.诊断试验评价Yerushalmy模式(表2)。设立有经金标准确诊的病例组和对照组，基本评价指标有敏感性、特异性、阳(阴)性预测值［6］。诊断试验评价论著中，敏感性、特异性同时报告，且计算正确的占40%，报告了预测值的占16%［3，7］。其指标应用缺陷主要是概念混淆，张冠李戴。如将特异性指标误为阴性预测值［6］等。 　　2.