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PAGE PAGE 10 “3-肼基-4-甲氧基联苯盐酸盐清洁生产工艺及资源化技术研发” 项目研发工作总结 一、任务来源及立项的依据 “3-肼基-4-甲氧基联苯盐酸盐清洁生产工艺及资源化技术研发”项目为2015年江苏省科技厅产学研联合创新资金（前瞻性联合研究项目），项目编号为：BY2015058-03。 联苯肼酯（其中间体3-肼基-4-甲氧基联苯盐酸盐）是一种新型选择性叶面喷雾用杀螨剂，是由美国尤尼罗伊尔化学公司(康普顿集团公司)研制的联苯肼类杀螨剂。主要作用于螨类的中枢神经传导系统的γ氨基丁酸(GABA)受体，对螨的各个生长阶段有效，具有杀卵活性和对成螨击倒活性，药效期长，具有触杀作用，对叶螨、全爪螨等植食性螨等均有效，与目前市场上的杀螨剂无交互抗性。可用于防治苹果、桃子、葡萄以及观赏植物等作物上的二斑叶螨和苹果全爪螨，对益螨及有益昆虫无害。该产品1999年进入美国市场用于观赏植物上害螨防治，2000年进入日本市场用于水果上防治害螨，2002年进入阿根廷市场，2003年进入澳大利亚市场。 2005年列入欧盟农药登记指令附录1，在法国、荷兰等欧洲国家销售。美国科聚亚公司2009年在中国获得该品种原药登记，登记作物和防治对象为苹果树红蜘蛛。联苯肼酯2011年市场销售额为0.6亿美元。目前，浙江省上虞市银邦化工有限公司获批登记了国内企业首个联苯肼酯原药产品。 文献报道，联苯肼酯主要有以下4条合成路线： 路线1：以5-溴-2-甲氧基苯胺为初始原料，经重氮化、还原、酰化反应，最后在催化剂的作用下与苯硼酸新戊烷乙二醇酯发生偶联反应生成联苯肼酯。 路线2：在碱性条件下，3-肼基-4-甲氧基联苯盐酸盐与氯甲酸异丙酯进行酰化反应制得联苯肼酯。（3-肼基-4-甲氧基联苯盐酸盐需另行制备） 路线3：以对羟基联苯为初始原料，与偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)进行胺化反应，然后在碱性条件下进行选择性水解，最后甲基化得到联苯肼酯。 路线4：以4-羟基联苯为初始原料，经烷基化、胺化、选择性水解得到联苯肼酯。 对比文献报道的联苯肼酯4条合成路线，采取路线2合成联苯肼酯，整个合成过程原料易得，价格相对低廉，化学原子经济性较好，并且其对应的合成方法操作简单，收率较高，是比较适合工业化的联苯肼酯合成路线。 然而，联苯肼酯的工业化生产工艺一直是国内外的技术难题，其中间体3-肼基-4-甲氧基联苯盐酸盐的制备方法尚未见具备技术经济可靠性工业化成熟路线，其原子利用率仅仅达到12.8%。本课题针对以4-羟基联苯为起始原料，拟探索一条技术上可行，经济上合理，“三废”可得到有效治理，污染物可实现资源化的制备3-肼基-4-甲氧基联苯盐酸盐的清洁生产工艺，并实现该中间体的中试平台建设。 二、技术要求及解决的关键技术问题 2.1. 主要解决的关键技术与创新点 本项目研究开发所涉及的药物中间体工艺放大中试项目与现有国内外研究相比具有以下特色和创新之处： 特色和创新之处之一：国内首次，弥补空白。本项目研究开发的合成工艺是该农药中间体国内首次得到的放大中试路线，是在综合研究各种合成工艺路线的基础上，通过正交实验分析温度、压力、溶剂、助剂、投料比等因素对每一步反应的影响，确定提高反应转化率及收率的工艺条件，优化3-肼基-4-甲氧基联苯盐酸盐的合成工艺路线。 特色和创新之处之二：实验与模拟相结合，降低研发成本。本项目研究开发过程中结合实验结果和化工模拟相互印证的方法，对小试工艺路线进行放大中试处理，，分析放大过程中各工艺参数对产品生产的影响，确定放大效应对生产工艺的影响，得到生产农药中间体3-肼基-4-甲氧基联苯盐酸盐的最优工艺条件。 特色和创新之处之三：实现资源化，减低成本，减少污染物排放。本项目研究开发对生产过程中产出的“三废”进行资源化处理，提高原料的利用率，减低生产成本，确保得到满足清洁生产的生产工艺。 2.2. 项目制定的主要目标任务完成情况 （1）“三废”得到有效治理，污染物可实现资源化的清洁生产工艺。得到标准样品纯度99.9%，原子利用率达到20%以上。 （2）实现药物中间体的小试及中试实验 （3）得到生产药物中间体的工艺路线，形成小试及中试实验报告；在工艺优化、清洁生产、固废处置等方面，申请专利4-6项，其中发明4项以上；发表学术论文5篇以上。 （4）通过委托企业的技术验收。 三、项目计划与完成过程 3.1 时间安排 2015.07-2015.10 收集资料，比较各种合成工艺及实验方法，设计实验思路和可行工艺路线。 2015.11-2016.10 通过正交实验分析温度、压力、溶剂、助剂、投料比等因素对每一步反应的影响，确定提高反应转化率及收率的工艺条件，优化3-肼基-4-甲氧基联苯盐酸盐的合成工艺路线，申请相关发明专利1-3项。 2016.11-2017