第五章---消化系统药物2.pptVIP

第二节　止吐药 Antiemtic 呕吐  人体的本能 – 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐 – 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 – 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症 呕吐的对症治疗  某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗 – 妊娠 – 癌症病人的放射治疗 – 癌症病人的药物治疗 呕吐反射环  止吐药分类  以拮抗的受体分 抗组胺受体止吐药 抗乙酰胆碱受体止吐药 ??治疗运动性的恶心，呕吐 抗多巴胺受体止吐药 5-HT3受体拮抗剂 5-HT3受体拮抗剂  5—HT3受体拮抗剂：拮抗呕吐反射弧的5-HT3受体的药物，代表药物有昂丹司琼。 呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道 特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射 主要学习内容  昂丹司琼 昂丹司琼  Ondansetron?? 奥丹西隆?? 枢复宁?? Zofran 1.结构和化学名  （消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮 ?? （dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one 2.光学活性  咔唑环上的3位碳具有手性 （R）体的活性较大 使用外消旋体 现光学活性的（R）体正在作为新药申报 3.应用  对抗呕吐 – 癌症化学治疗和放射治疗引起的 – 手术后的 现已在世界各国得到广泛应用 4.发现  在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表 九十年代初上市 具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂 5-HT3受体  5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能 – 神经递质 – 自身活性物质 3个亚型 – 选择性激动剂和拮抗剂的不同 – 受体-配基亲和力 – 受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列） – 细胞内转导机制 早年的研究  七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐?? Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂–镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关 揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制 开发拮抗 HT3受体的止吐药  各制药公司竟相研究开发 – 以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场 先导化合物  以5-HT，和Metoclopramine为先导 – 吲哚环结构 – 苯甲酰胺类 苯甲酰胺类化合物  改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基 咔唑酮的母核  吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导 – 六十年代末发表 – 抗精神病作用的研究的初步工作 – 成熟的合成方法 TIMELINE  在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用 咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究 – 研究有较好的拮抗5-HT3受体作用 1987年发表药理研究 1988年即进入临床 1990年率先在法国、英国上市 5.合成  6.吸收与代谢  静注或口服 口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。 90%以上在肝内代谢 – 代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 – 少量羟基化和去甲基代谢物 7.作用特点  强效5-HT3受体拮抗剂 – 止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1% 高选择性 对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1,α2、　β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用 – 无锥体外系的副作用，毒副作用极小 作用特点  癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 – Ondansetron可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状 – 辅助癌症病人的药物治疗 预防和治疗手术后的恶心和呕吐 8.类似药物  估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关 可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。 9.基本药效结构（Pharmacophore ） 与芳环（吲哚）共平面的羰基 碱性中心 主要学习内容 主要药物 昂丹司琼 第三节　促动力药 Prokinetics 简