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抗菌药物进展与分类（十一） 伊曲康唑类（苯乙基环氧戊环三唑类） 长链三唑类（3位侧链，4－5个芳环） 抗菌药物进展与分类（十二） 两类抗真菌药物化学结构的不同，决定了两类抗真菌药物不同的“命运”！ 作用机理 1、三唑类抗真菌药分子中都有无取代基的三唑环作为药效基团的主环，亦称A环，A环上1位N原子通过一个次甲基与中心C原子相连。 抗菌药物进展与分类（十三） 2. 三唑A环4位N原子是与真菌P450酶上血红素铁相结合的关键活性部分。 3. 都有一个与中心C原子相连接的2、4位卤代苯基，卤代的规律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。 作用机理（续） 抗菌药物进展与分类（十四） 羊毛甾醇的C14α去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶， CyP450-14DM，或CyP51，基因编码为ERG11/ERG16） 作用机理 抗菌药物进展与分类（十五） 唑类抗真菌药是麦角固醇合成酶抑制剂，通过抑制CyP450-14DM阻止麦角固醇的合成，使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。 三氮唑的4位N原子与靶酶CyP450-14DM上的铁原子以共价键结合，抑制了靶酶的催化活性。 作用机理（续） 抗菌药物进展与分类（十六） 与Fe形成配位键 （以共价键结合） CyP450-14DM CyP450-14DM 抗菌药物进展与分类（十七） 多数抗真菌药物药效学/药动力学关系尚不够明确与完整【1,2】 接受抗真菌药物治疗患者病情复杂，其治疗效应尚与患者基础疾病及自身免疫力有关 虽抗菌药物血药浓度可替代不同组织中浓度以及产生毒性反应器官中药物浓度，但在血管浓度与效应关系不肯定情况下就存有困难【2】 抗真菌药物应用困难 [1]Andes D,Antimicrob Agents chemother 2003;47:1179-86 [2]Andes D,Infect Des clin North Am 2006;20:679-97 抗菌药物进展与分类（十八） 虽然本类药物与氨基糖苷类、氯霉素、万古霉素等相比，其药效学/药动学相关性资料尚欠完整，血药浓度监测临床实践尚处于婴儿期，但在最佳化剂量选择、降低不良反应、保证安全性上已显示了其价值。首先，氟胞嘧啶监测已有充分临床资料，其它个体间和个体内动力学参数变异较大，三唑类药物的监测对剂量选择具有重要意义。棘白菌素将随着更多研究和临床经验积累其血药浓度监测也将有所发展。 抗真菌药物血药浓度监测必要性 抗菌药物进展与分类（十九） 谢 谢！ * * * * * 一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果显示：院内真菌感染的发生率呈逐年上升趋势，其中ICU脓毒血症患者真菌感染人数的增加举足轻重（脓毒血症在ICU及外科最为常见） 近20年来，院内念珠菌血症感染的发病率及死亡率均较高。 目前，在美国院内念珠菌血症的发病率占院内血流感染的第四位，死亡率占第一位。在20年前，院内念珠菌血症患者仅为10/100000，现在发病率升高约487％，而侵袭性念珠菌病归因死亡率约40％～50％。 ICU患者发生念珠菌感染的比例较内科及外科病房高10倍。 一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果显示：近5年，非白色念珠菌感染的累计发病率达60％。 国外专家认为：由于近年来氟康唑的大量应用，使得非白色念珠菌感染比例逐年增加，已超过白色念珠菌，上述研究结果同样证实这个观点。 ICU患者具有很大的风险发生侵袭性曲霉感染，由于患者自身特点（基础情况较差、临床表现不明显）及所接受的治疗（如使用激素掩盖感染症状）而无明显体征，曲霉的实际发病率远高于临床实际所见。 一项自2000年-2003年对1850例入住ICU无恶性肿瘤患者的回顾性队列研究结果显示：127例患者基于微生物学及影像学检查被诊断为曲霉感染，临床观察所得曲霉感染发病率约为6.9%，但对其中46例死亡患者做尸检后发现，超过半数的患者体内发现菌丝。证实，曲霉的发病率其实远较临床实际所见更高。 127例患者中有89例为无血液恶性肿瘤患者，其中71例死亡，无恶性血液肿瘤患者感染曲霉后死亡率高达80％。 为了明确易发生侵袭性曲霉感染/念珠菌感染患者的类型，综合曲霉/念珠菌感染的高危因素发现：可从基础疾病，患者接受的治疗方法及患者自身状态区分易发生真菌感染的患者类型。 入住ICU与非白色念珠菌及曲霉感染具有较高的相关性 入住ICU的真菌感染患者中，约63.2%的患者感染非白色念珠菌 发生侵袭性曲霉感染的非血液恶性肿瘤患者，入住ICU后平均约21天确诊 * 6 6 * 6 6 抗真菌药物进展