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中药注册申请 常见问题及案例分析 中药室：柳燕 目录 一、中药与化药研发的共通之处 二、中药与化药研发的区别之处 三、中药研发的常见问题 四、国家局新政策动向 + 一、中药与化药研发的共同常见问题 1、一切的一切归根结底就是——临床 新药研发的原因——临床需要 新药研发的目的——临床应用 新药研发的过程——临床需要应用安全、有效的药物 保证药物安全、有效的有效途径 质量控制 工艺 药效 毒理 临床 二、中药与化药研发的区别之处 1、研发过程 化药：物质合成、杂质研究 中药：有效物质分离纯化、有效指标的确定 2、立题来源 化药：高通量筛选、me-too等 中药：古方、民间研发、临床验方、天然药物、 全新组方等 三、中药研发常见问题 1、针对有效性、安全性的基础研究不够 有效、安全的物质基础？ 工艺设计的思路？ 确定工艺的依据？ 治疗感冒的临床经验方 鱼腥草 黄芩 柴胡 葛根 醇提液 流浸膏 溶液 大孔树脂 洗脱液 制剂 问题： 1、针对 有效性的基础研究不够。 2、丢弃了鱼腥草中挥发油、柴胡中柴胡皂苷类等有效成分。 分析： 1、鱼腥草所含挥发油，柴胡所含柴胡皂苷类等成分是治疗感冒的有效 成分。 2、中药复方选用大孔树脂纯化的依据不充分。 结论： 1、中药复方的提取纯化工艺应有充分的合理性依据，如有针对性的基础研究等。 2、中药复方制剂不应盲目纯化。 【功能主治】活血化瘀。用于冠心病引起的心绞痛，胸闷及心悸等。 丹参 水提液 药渣 醇提液 制剂 弃去 问题： 以单一 有效成分为目标设计生产工艺。 分析： 以前认为丹参中活血化瘀作用的主要是丹参酮类化合物。但相关研究显示，丹参中起活血化瘀作用的主要是水溶性成分的丹酚酸等，而脂溶性成分中丹参酮类主要起抗菌、消炎等作用。工艺中舍弃了主要有效 成分 结论： 仅以某一个指标成分（或有效成分）的转移率作为考察指标具有其局限性。 2、有效部位确定依据不充分 处方：JM油 工艺：HJ经压榨得到的油类（不饱和脂肪酸）其中含量较高的三种成分为油酸、亚油酸、 α-亚麻酸（分别不少于15%、20%、25%） 有效部位确定为：不饱和脂肪酸（主要由油酸、亚油酸、 α-亚麻酸组成） 功能主治：抗炎平喘，祛痰止咳。用于支气管哮喘。 有效部位确定依据： 文献资料：检索国内文献，尚无上述三成分治疗支气管哮喘方面的依据。补充提供的英文文献，说明了亚麻酸的作用机理。 试验资料：未进行有效部位确定试验；未设计与JM所含其他成分进行对比研究。 分析 临床经验： JM作为治疗心衰的利水平喘药物有临床应用，与现申请适应症支气管哮喘有差距；且其临床应用多研成粉末后直接服用或水煎煮服用。 工艺筛选： 现提取了JM油脂部分（含有较多的不饱和脂肪酸，其中含量较高的三种成分在较多的食用或药用油脂中均存在），其与平喘等药理作用的关系尚不清楚。未针对目标适应症进行工艺筛选研究。 试验依据： 以JM中所含的不饱和脂肪酸作为平喘作用的有效部位缺少直接证据。 文献资料： 提供了有效部位中所含成分“α-亚麻酸”的作用机理研究资料； α-亚麻酸：能够抑制肥大细胞核嗜碱性粒细胞脱颗粒反应，减少炎症介质的释放…… 但并不代表JM的作用，也不能代表有效部位的整体作用。 结论： 将油脂中普遍存在的三种不饱和脂肪酸确定为有效部位依据不足。 3、有效部位组方配比依据不充分 处方：LQZ总酚、LQZ油（比例：4:1，以提取物投料） 来源于单味药材，同时申报两个提取物，均达到有效部位要求 工艺及有效部位筛选研究： 在文献调研的基础上，从单味药材LQZ中提取分离出挥发油类及水溶性的总酚类成分。 对不同工艺提取的4种有效部位进行药效学筛选，比较4种部位的解热抗炎活性。 结果： 挥发油——解热作用； 总酚——解热作用和抗炎作用 配比试验 动物模型，对流感病毒感染小鼠肺炎模型的影响 分析：动物模型选择与有效部位筛选试验的模型不同 未提供总酚和油剂量比例选择的依据 4:1组和5:1组数据差异大，原因？拮抗作用？ 分组 给药比例 肺指数 抑制率（%） 模型组 -- 1.56±0.38 -- 总酚：油 3:1 1.08±0.21* 62 4:1 1.01±0.17** 72 5:1 1.50±0.13 1 0:1 1.20±0.30 44 1:0 1.07±0.20* 64 立题目的：增效？减毒？互补？ 组方合理性的试验依据： （1）各组分的药效学作用（配伍研究）