激素治疗风湿性疾病的优化应用.ppt

激素治疗风湿性疾病的优化应用 中山大学附属第三医院风湿免疫科 潘云峰 糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）的临床应用史 1935 年 E. Kendall 得到小牛 GCs 结晶 1946 年 美国默克研究实验室 L. H. Sarett 首次合成了可的松（Cortisone） 1948 年 GCs开始用于临床（Addison’s病，Mayo Clinic） 1950 年 Kendall获诺贝尔奖 1956 年 合成的糖皮质激素达 7000 种之多 Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果 1855年 第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市 1935年 糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效 1948年 由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素 糖皮质激素临床使用的发展 糖皮质激素的作用机制 激素胞浆受体介导基因转录经典途径 激素胞浆受体介导的非基因作用 激素膜受体介导的生化效应 糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用 1. GC进入细胞内，与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。 2. 该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节： 直接：与DNA上特定序列—糖皮质激素反映元件（gluco-corticoid reaction element,　GRE） 间接：抑制NF-κB 、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达 糖皮质激素作用机制：激素胞浆受体介导的非基因作用 激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。 Br J Pharmacol. 2000 ,130:289-98 大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NO合酶，促进NO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。 Nat Med 2002, 8:473-9 糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应 激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（Ca2+、cAMP等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。 Molecular Cell Biology.2003;4:46-55 细胞水平上的认识 白细胞循环动力学的改变 炎性细胞功能改变 诱导淋巴细胞调亡 分子水平上的认识： 经典的认识：受体介导的基因转录调控作用 新的认识 糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制 糖皮质激素作用机制：新的认识 受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。 除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。 细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持 糖皮质激素的药理作用 抗炎作用 免疫抑制作用 抗毒作用 抗休克作用 糖皮质激素作为抗炎药物 下调促炎因子： IL-1β、IL-1α 淋巴毒素β IL-8 IFN-α、IFN-β Mcp2~4 上调抑制炎症因子： TGF-β IL-10、IL-10R IL-1RⅡ 抑制炎症 糖皮质激素作为免疫抑制药物 抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用 调节淋巴细胞数量和分布的变化 干扰和阻断淋巴细胞的识别 阻碍补体成分附于细胞表面 抑制炎症因子的生成 抑制抗体反应 …… 自身免疫性疾病和炎性疾病均可 用糖皮质激素来控制疾病活动 ，常见的有： 系统性红斑狼疮 系统性血管炎 肌炎/皮肌炎 类风湿关节炎 其他风湿性疾病 糖皮质激素广泛应用风湿性疾病 使用广泛 vs 使用不当 使用不当 使用过度 使用不足 即在应该使用激素的时候没有使用，以及在应该使用大剂量激素的时候，使用小剂量的激素 即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素 带给患者对健康的损害 规范合理使用糖皮质激素 糖皮质激素临床使用的现状和问题 规范合理使用糖皮质激素 糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理 抗炎作用 免疫抑制作用 糖皮质激素使用的方法 全