第10章医药与中间体.ppt

2）.苯胺类药 3）.吡唑酮类 这类药物具有明显的解热镇痛和一定的抗炎作 用,一般用于高热和镇痛,由于该类药物过敏反应 多,对造血系统毒性较大,因而限制了他们的临床 应用. 本品用于各种发热的解热,还可以治疗 急性关节炎和风湿以及头痛等. 5.6 新药研究的途径与新方法 一.途径：发现先导化合物，进而进行结构修饰。 先导化合物的寻找： 从天然资源中筛选先导化合物 组合化学 活性代谢物中发现先导化合物 生命基础过程研究中发现先导化合物 二. 新药研究的新方法 1.分子水平上药物新靶点的研究 2.分子生物学及基因克隆技术的应用 3.新药的计算机辅助设计及高通量筛选技术的应用 4. 药物剂型和给药方法的创新 1.植物中发现和分离有效成分 2.微生物资源的开发在抗生素的发展中占有重要地位 3 从内源件活性物质发现先导比合物 肾上腺素 青蒿素 为了提高先导化合物的发现机率，从组合化学库中筛 选先导化合物已受到重视。组合化学实际是以随机筛 选为基础的一种寻找新药的高效形式，是以结构单元 的组合、连接为特征，平行、系统、反复的合成大量 化学实体、形成组合化学库的合成技术。 有些药物本身已有活性，在体内代谢后，能转化为活性强、副作用小的代谢物，研究药物代谢以发现活性代谢物也是寻找先导化合物的一种途径。 安定 代谢 β-内酰胺酶使青霉素水解，设计了β-内酰胺酶抑制 剂青酶烷砜酸，它能与靶酶结合，使酶失活，当它与 青霉素类合并用药，增强抗菌活性。 ??国际上纷纷投入大量人力、物力和最新生物技术于 这一领域，目前为止，全世界共有约400个分子水平 的药物筛选靶点，随着人类基因组的研究，在今后5～ 6年内，药物先导化合物也将数倍于目前被发现的药 物。我国也应加强药物新靶点的研究，以促进我国 天然药物的研究开发。显然分子水平的药物靶点， 有利于天然药物单体或有效部位的研究，但中药复 方及整体水平上发挥作用的中药的靶点，有待进一 步研究。  ????????分子生物学及基因克隆技术在未来的新药研究中将发挥极其重要的作用。 越来越多的与人类疾病相似的动物模型通过转基因动物或整体基因敲除建立起来，解决了许多过去难以解决的问题。 分子生物学技术的发展还为基因治疗打下了基础，21世纪将会出现更多的基因治疗药物，同时反义核酸药物也得到很大进展，在不久的将来也将为治疗某些基因引起的疾病发挥重要作用。 药物作用的靶分子结构明确后，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。国外各大药厂已普遍使用高通量筛选技术(HTS)，国内也开始引进这一技术。这一方法可以做到大批量、快速筛选，目前一般已可达到每日筛选样品数万个。特别是这一方法与组合化学结合，组合化学是近年来化学合成领域里的革命性进展，通过特殊的手段和原理，一次合成成百上千个化合物，供药理学筛选，使发现先导物的速度大大提高，完成了手工无法完成的大量工作。 不同的剂型（即片剂、注射剂、胶囊剂等），可带来完全不同的治疗效果，因而往往制剂成本超过原料药本身的成本，今后这一比例还将扩大。新的剂型包括提高药物的吸收度（生物利用度）以减少服用量；可通过缓释、控释等长效剂型，延长服药间隔，从原来3～4次/d服药改为1次/d，甚至1次/周，大大方便患者，甚至改变经典的口服给药方式，利用透皮吸收技术，通过皮肤表面给药，达到简便易行、长效的预期目标。又如胰岛素长期以来均为注射给药，2～3次/d，非常不便，今后可能通过滴鼻的方式，必将受到患者的欢迎。 我国新药研究开发的主要进展 1994～1998年面向全国征集新药研究1 600多项，择优支持240项。其中属于重点项目资助的80多项，包括I类新药60多项。目前已获国家I类新药证书的有3项，已批准临床试验的I类新药有18项，另有一批项目已完成或基本完成临床前研究工作。有15个项目已申请国际和国内专利，其中3个项目获国外化合物专利，另有5个项目正拟申请国外化合物专利。　　除支持研究创新药物外，也支持了少数中药复方的二次开发，亦取得了成效。复方丹参滴丸和银杏制剂银可灵已通过FDA的新药临床申请，并允许在国内进行预临床研究。　　此外，为培养造就跨世纪医药研究人才，自1994年设立了博士基金，支持了75个专题，通过项目实施，涌现了一批中、青年学术带头人，不少已走上了领导岗位。 1.创新药物研究　 　根据依托单位现有工作基础，在筛选药物的作用对象上各有侧重，突出重点：中国科学院上海药物研究所较全面地筛选包括抗感染、抗肿瘤、抗病毒、神经系统、免疫系统、生殖系统以及心血管系统等方面的药物；中国医学科学院药物研究所主要针对心脑血管疾病、神经精神性疾病进行药物筛选；北京医科大学药学院侧重抗肿瘤药及免疫药物的筛选；中国医学科学院医药生物技术研