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2018甲状腺激素不敏感综合征2018-06-15甲状腺激素的合成甲状腺激素的分泌及转运甲状腺激素的利用甲状腺激素不敏感综合征的定义甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素的合成甲状腺——大约由300万个圆形或椭圆形的滤泡组成胶质（碘化甲状腺球蛋白）腺泡间组织（毛细血管、C细胞、基质等）（一）聚碘。甲状腺滤泡上皮细胞基底膜钠-碘共同转运体（碘泵）逆碘离子浓度（血碘比甲状滤泡细胞内碘低20-25倍）主动转运。该过程需要Na-K+ -ATP酶提供能量。（二）碘离子活化。进入细胞的碘离子在氧化酶的催化下被氧化成碘原子。（三）酪氨酸残基碘化。碘原子在绒毛顶端取代甲状腺球蛋白中酪酸残基上的氢原子-称酪氨酸碘化。（四）碘化酪氨酸残基缩合。碘化的酪氨酸有一碘络氨酸残基（MIT)和二碘氨酪酸残基(DIT)，二者分别耦联成T4（四碘甲腺原氨酸）、T3（三碘甲状腺原氨酸）。图中分别为T4、T3、rT3甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成以后，以胶质形式贮存在腺泡内，可供50-100天的利用。甲状腺激素的转运 甲状腺滤泡上皮细胞顶端伸出伪足吞饮含有碘化络氨酸残基的甲状腺球蛋白，随即和溶酶体结合形成吞噬泡。在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分解甲状腺球蛋白与碘化络氨酸的肽键，释放碘络氨酸（T3、T4、MIT、DIT）进入胞浆中。 1. MIT、DIT 2. T3、T4与多种血浆运输蛋白结合迅速进入血液。3. 甲状腺球蛋白：已脱去T3、T4、MIT、DIT的甲状腺球蛋白被溶酶体内的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。碘离子在胞浆内再利用脱碘酶少部分碘离子释放到血液转运甲状腺激素的转运血液中的T3、T4几乎全部和血浆转运蛋白结合，极少呈游离状态。结合甲状腺素的血浆转运蛋白生理意义：1、结合状态的甲状腺素不发挥生理作用。2、缓冲甲状腺分泌的变化，并起储备作用。3、防止T3、T4经肾小球滤过。T4占 90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。甲状腺激素的利用大脑中T3的来源、转运、利用示意图甲状腺激素的传输和脱碘示意图甲状腺激素的利用 在OPC（少突胶质前体细胞）、NPCs（神经干细胞）、少突胶质细胞和神经元中，MCT8决定了T3的可用性、基因的转录翻译活动能否正常进行，对于促进树突的生长，轴突、髓鞘的形成，轴突和突触产物的生成、细胞的迁徙起关键作用甲状腺激素的利用 TR主要是指T3受体，由分别位于人染色体17q11、2-21和3p22-24的α、β两个基因位点所编码。 TR蛋白从氨基端到羧基端包括3个主要的功能域：氨基末端为转录激活区，对靶基因的转录有调节作用；中央C区形成DNA结合域(DBD)，由69个氨基酸组成，核心是两个锌指结构，能识别靶基因上特异的DNA序列，具有调节基因转录的能力，是受体高度保守的区域；羧基末端是配基结合域，能特异性地与配体T3结合。甲状腺激素的利用TR是配体依赖性转录调节因子。在细胞核内，TR与配体T3结合后调控靶基因的转录。若出现TR基因突变将导致： 基因产物改变，使TR与T3的亲和力下降或消失，转录活性减低。 同时突变的TR能通过优势负性作用干扰野生型TR的功能。甲状腺激素不敏感综合征的定义甲状腺激素不敏感综合征 (thyroid hormone insensitivity syndrome,THIS)由Refetoff等于1967年首次提出并报道由于靶器官对甲状腺激素(thyroid hormone,TH)的反应性降低而产生的以血清甲状腺激素水平升高，TSH水平正常或升高为典型特征的一种临床综合征。TH作用于全身各个器官、组织和细胞，由于基因缺陷作用的严重程度及各靶器官对TH的依赖性及反应性不同，导致该病的临床表现多种多样，变异性大。甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变[称为：甲状腺激素抵抗症(resistance to thyroid hormone，RTH]TRβ基因突变 （80%THIS）TRa基因突变甲状腺激素细胞转运体缺陷(thyroid hormone cell transport defect，THCTD)MCT8MCT10非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)钠离子／牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)L型氨基酸转运体(LAT) 甲状腺激素代谢缺陷(thyroid hormone metabolism defect，THMD)甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变TR主要指T3受体，由分别位于人染色体17q11、2-21和3p22-24的a、β两个基因位点所编码。以家族性发病多见。临床表现：甲状腺肿大、身材矮小、心动过速、听力下降、注意力缺乏性多动症、低智商及语言障碍等。分型及特点：高度的异质性全身性抵抗：无症状，部分甲减；选择性垂体抵抗：好发于成人，表现为甲亢选择性外周抵抗：甲状腺肿大