Avastinreg在中国的安全性和代动力学I期临床研究.ppt

Avastin?在中国的安全性和药代动力学 I 期临床研究程 刚2009年12月18日 昆明 研究目的 在中国恶性肿瘤患者中，确定单剂量和多剂量静脉接受贝伐单抗的安全性和耐受性 在中国患者中，确定静脉接受贝伐单抗后的药代动力学（PK）数据 比较在中国患者和高加索患者中取得的贝伐单抗的PK数据 试验设计（1） 开放性试验，共入组 39 名晚期恶性肿瘤患者 三个剂量组（5mg/kg，10mg/kg 和 15mg/kg） 每名受试者接受5次贝伐单抗给药 首次给药后患者将进行安全性评估，能够耐受者接受余下4次给药 在每次给药前后采集血样，每例受试者共有21个采血点 受试者在贝伐单抗第一个周期的3周内不能接受化疗，随后的治疗周期中可同时进行化疗 是否选择联合化疗由研究者根据肿瘤的类型决定 在治疗期间和随访期间不能进行以下治疗：放疗、免疫治疗、抗凝剂或者溶栓治疗 试验设计（2） 试验分为3个阶段： 筛查阶段 治疗阶段（5mg, 10mg组为第1－64天，15mg组为第1－85天） 随访阶段（5mg,10mg组为第65－148天，15mg组为第86－169天） 试验设计（3） 主要入组标准 组织学确认的晚期实体恶性肿瘤，没有治愈性方法或者给予治疗后又发生病情进展 ECOG行为状态评分为 0-1 合适的血液学功能 试验治疗开始前7天内 INR≤1.5 并且 aPTT≤1.5 倍正常值上限 合适的肝肾功能 妊娠试验阴性 采取有效的避孕措施（仅针对育龄女性） 签署书面知情同意书 预期寿命至少3个月 主要排除标准 ≥2级咳血病史 脑转移或者脊髓受压 肿瘤侵犯或者邻接主要血管 在试验治疗的第一次剂量开始前4星期内进行过外科手术（包括开放性活体组织检查），显著的创伤性损伤或者放疗，或预期在治疗期间需要进行大的外科手术 妊娠或哺乳妇女 有未治愈的创伤、溃疡或者骨折 有血栓或出血性疾病病史 未控制的高血压 有临床意义的心血管疾病，如脑血管意外（入组前6个月内）、心肌梗塞（入组前6个月内）、不稳定心绞痛、NYHA≥2级心衰、需要治疗的心律失常 筛查前4周内使用过细胞毒化疗，免疫治疗或放疗（亚硝基脲则为6周） 正在或近期（试验治疗首剂量前10天内）服用阿司匹林（325毫克/天）或者接受双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑的治疗 正在或近期（试验治疗开始前10天内）口服或胃肠外应用全剂量抗凝剂或者血栓溶解剂 研究概述 人群基线特征和总体安全性的描述与比较 所有受试者的血清药物浓度—时间变化 单剂量给药：采用非房室模型分析法。计算实测药物浓度、达峰浓度（Cmax）、血药浓度－时间曲线下面积（AUC）、达峰时间（tmax）等数据，并确定剂量的线性关系 多剂量给药：采用房室模型分析法。计算每个研究对象合适的模型（一室或二室），并计算血清药物浓度－时间数据（CL、Vd、Vss等） 中国患者与高加索患者的比较：用5mg/kg和10mg/kg 剂量组的药代动力学参数，与在高加索肿瘤患者中进行的Ⅰ期临床试验(AVF0737g)中10mg/kg 剂量组的数据进行比较 研究人群基线特征 安全性结果(1)：不良事件总结 安全性结果(2):特别关注的不良事件 安全性结果(3): 按照器官系统分类的常见（发生率超过10%）药物相关不良事件 安全性结果(4): 药物相关的蛋白尿、高血压和出血 安全性研究结果(5)：受试者血压改变情况 安全性结果(6)严重不良事件(SAE)/导致研究药物终止的不良事件 本试验共报告 3 例 SAE，2 例为因肿瘤进展导致的死亡（1 例为乳腺癌脑膜转移，1 例为肺癌阻塞呼吸道），1例因粒缺性发热入院治疗后恢复 未发生与药物相关的严重不良事件 未发生因不良事件导致研究药物剂量的调整 1 例受试者因出现 3 级蛋白尿（ 24 小时尿蛋白定量为 4.9g ）导致终止研究药物，退出试验（15 mg组，2 周期后） 未发现非预期的不良事件 安全性结果(7)：比较和讨论 单剂量给药:各组的平均血清药物浓度—时间曲线 单剂量给药：剂量的线性研究(Cmax与剂量之间的关系) 单剂量给药：剂量的线性研究(AUClast与剂量之间的关系) 单剂量给药：非房室模型分析的药代动力学参数均值表 PK研究结果：单剂量给药后剂量的线性研究 非房室模型法计算单剂量给药后的参数，判断剂量间线性关系的结果为： 达峰浓度（Cmax）、实测血药浓度－时间曲线下面积（AUClast）散点图显示，5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg剂量组之间的Cmax、AUC 随剂量的变化呈比例增加 多剂量给药的分析模型 大多数受试者的数据符合二室模型 3 名受试者的单剂量及多剂量给药数据都符合一室模型 其他受试者的数据符合二室模型 1 名受试者的多剂量给药过程（第