手性药物的酶促合成资料.pptVIP

本章内容 §1 手性药物概述 §2 手性药物的生物催化合成 §3 手性药物的酶促拆分 §4 本章总结 §1 手性药物概述 手性药物： 药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的. 虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。 1.2 手性药物对映体药效学差异 只有一种对映体具有所要求的药理活性,而另一种对映体没有药理活性 一种对映体中的两个化合物有等同的或接近等同的药理活性 两种对映体具有不同的药理活性 各对映体药理活性相同但不相等 Examples 手性药物两种对映体的不同药理作用 具有互补作用 1.3 相关术语及分析方法 1.4 总结 手性药物光学异构体间表现出的药动学和药效差异显著，所以，研究一个手性药物时。仅对其外消旋体或某一个光学异构体进行生物学评价是不够的。必须对其所有的对映体分别进行生物学评价。在此基础上再确定是以外消旋体还是以其某一个光学异构体作为所要上市的新药。 美国FDA 于1992年3月公布了一系列准则。以指导这类药物的开发。要求对含有手性中心的药物，分别作每个旋光异构体的毒理和药理临床实验及其活性强度、质量和纯度的测定。证明它们都无任何有害作用，甚至对已上市的外消旋体药物也要按如此要求补做研究工作，完善其研究资料。 因而近年来手性药物的研究开发倍受关注。单一对映体药物不断上市。已有许多手性药物经“手性转换”以单一对映体代替了过去的消旋体。 §2 手性药物的生物催化合成 有机溶剂中酶的催化作用，水仍然是必需的基本条件。酶蛋白分子周围紧密结合着一层水，成为必需水。在绝对无水的体系中，酶不表现催化活性。 酶在有机相中必需水的含量有一个最佳值，当有机溶剂中必需水的含量超过最佳含水量时，酶容易形成聚集体而变得不稳定，且催化活力降低。酶在不同的有机溶剂中保持一定的活力所需必需水的含量并不相同。 同时，必需水的含量与溶剂的极性有直接的关系。极性溶剂易与酶争夺必需水，但当增加水的含量时，酶也可以在极性较大的溶剂中保持一定的活力。 b. 肉碱(L-Carnitine) 肉碱(L-Carnitine) 6已在工业中得到应用(图2)。L-肉碱又称维生素BT，其异构体对人体有营养保健，减肥健美的作用，而D-肉碱无生理活性且对L-肉碱有拮抗作用。利用酵母菌Bakers’Yeast催化不对称还原得到目标产物。  c. BMS-210 620 BMS-210 620(3)的合成中间体〔R)-醇(2)可由Spiwmonas paucirrtobilis SC16113菌株催化还原1制得。反应釜中加人树脂使产物的回收过程简单有效。 3-吡啶乙醇胺 3-吡啶乙醇胺(6)也是一种肾上腺能受体激动剂，一条实用的合成路线就是利用酵母菌Candida sorbophila催化不对称还原4得到关键的手性3-吡啶乙醇胺中间体5，达到75%的产率和99.5%以上的ee值。当用啤酒醉母还原时只得到了70%-80%的ee值。 (R)-地诺帕明(Denopamine, 9)是首例具有口服活性和长效治疗心脏病的药物，利用一株高还原活力的白地霉菌株Geotrichum sp. G. 38还原α-羰基羧酸酯(7)，得到相应光学纯的羟基酸(8)成功合成了（9）。 索他洛尔(Sotalol) 索他洛尔(Sotalol)因为含有酸性的甲磺酰胺部分，是一种独特的抗心率失常新药。其d-型异构体是一种纯的Ⅲ类抗心率失常药物。利用白地霉菌株Geotrichum sp. G.催化还原α-氯代酮(10)得到光学活性的相应氯代醇产物(11)成功制备了d-索他洛尔(12)(Scheme 3)。 托莫西汀 (Tomoxetine) 托莫西汀 (Tomoxetine,17)是首例去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是一种抗抑郁药，其(R)-(+)-异构体药效比其对映体高9倍。 氟西汀(Fluoxetine,18)也是一种强效的抗抑郁药，而且其对许多病症，如焦虑、酒精中毒、慢性痛、肥胖、善饥以及厌食等均有很好疗效。 利用啤酒酵母催化不对称还原苯甲酸乙酸乙酯(13)或3-氯苯丙酮(15)得到相应的手性醇再经化学转化径基的构型翻转分别制得两种对映体产物。利用固定化的白地霉菌株Ceotrichum sp.G.38催