甲氨蝶呤鼻粘膜给药的脑内靶向性研究-药剂学专业论文.docxVIP

复日大学7吹士学位沦文甲氨蝶呤鼻粘膜给药的脑内靶向性研究 复日大学7吹士学位沦文 甲氨蝶呤鼻粘膜给药的脑内靶向性研究 中文摘要 抗癌药物甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)可用于急性白血病和中枢神经系 统(Central Nervous System，CNS)肿瘤的化学治疗。因MTX不易透过血脑屏 障(Blood．Brain Barrier，BBB)进入中枢，故临床上采用鞘内注射的给药方式， 瞬间获得脑脊液(Cerebrospinal Fluid，CSF)中的高药物浓度，以治疗CNS白血 病和肿瘤。但鞘注途径手术要求高，安全性较差。鼻腔给药途径是近年来研究 最多的给药系统之一，除了吸收迅速、无首过效应、给药方便等优点外，还可 用作脑内靶向递药途径。本课题主要考察MTX鼻腔喷雾剂在大鼠体内的分布， 旨在探求一种安全有效的MTX脑肿瘤治疗方法。 本文制备了MTX鼻腔喷雾剂并评价了其稳定性影响因素o／MTX鼻腔喷 雾剂为橙黄色透明溶液，高温和强光均可加速MTX的降解，应在低温和避光 条件下储存。应用蟾蜍上颚在体法和大鼠鼻粘膜扫描电镜法考察了MTX鼻腔 喷雾剂鼻粘膜毒性。结果给予MTX鼻腔喷雾剂的蟾蜍上颚纤毛的持续运动时 间超过对照物生理盐水的50％：MTX鼻腔喷雾剂大鼠鼻粘膜给药一天和给药 一周后对鼻粘膜的形态和纤毛数量均无不良影响。 本文建立了大鼠体内MTX血药浓度测定的HPLC方法，采用蛋白沉淀法 处理血浆和脑组织样品，血药浓度在O．1—6．0u g／ml范围内线性关系良好，脑 组织和CSF样品在O．05—2．0 u g／ml浓度范围内线性关系良好，最低检测浓度 为16 ng／ml，三种体内样品在高中低三个浓度水平的方法回收率为93．6％一 99．2％，天内精密度小于3．O％，天间精密度小于5．O％，均符合生物样品分析 的要求。本法操作简便，可用于MTX鼻腔和静注给药的体内分布研究。 本文着重比较了MTX鼻腔灌流给药后血浆及CSF药浓与静注的差异；用 脑组织匀浆法测定了MTX鼻腔及静注给药后的血浆药浓及嗅球、嗅区、大脑、 小脑四种脑组织中的药浓变化：用人工CSF推挽灌流术连续采集CSF，获得 了MTX鼻腔及静注给药后的J缸浆及CSF药一时曲线，计算两种给药途径下的 血浆及CSF药时曲线下的面积AUC及绝对生物利用度，结果MTX鼻腔途径 给药的血浆绝对生物利用度仅为6 3％，而CSF生物利用度是静注的14倍。 对五种脑组织药浓分布的研究表明，鼻腔途径给药后，MTX脑部药浓分布如 下，嗅球嗅区，CSF大脑小脑：i纷注途径给药后，MTX在几种脑 组织中药浓均大大低于鼻腔途径，EI．无空蚓分斫j差异。MTX畀腔给药后具有 一定的脑内分斫J特性，证19 J了经抖粘膜给约直接向脑内输送药物的可行性。 此外本文还考察了在MTX鼻腕喷雾剂中加入环糊粘、芳香丌窍剂簿荷孵 和血管收缩剂伪麻黄碱对MTX脑内分布的影响，结果加入D-CD和伪麻黄碱反而降低了MTX鼻腔给药 和血管收缩剂伪麻黄碱对MTX脑内分布的影响，结果加入D-CD和伪麻黄碱 反而降低了MTX鼻腔给药 ≥ 药浓，而薄荷醇可在一定程度上促进MTX 经鼻粘膜进入CNS的吸收 后≯ 本文通过剥模型药物MTX鼻腔给药途径的脑靶向性研究，充实了鼻腔用 作脑内递药途径的基本研究方法和内容，这些研究方法是指将药物设计成经鼻 粘膜吸收治疗脑部疾病的新型给药系统的基本研究方法，主要包括以下三个方 面： 1．鼻用药物制剂的制备和稳定性考察，鼻粘膜刺激性的评价： 2．建立药物在生物样品中的分析方法； 3． 比较药物经鼻腔吸收和静注给药后血液、CSF和脑组织分布，初探药物鼻 腔吸收入脑的影响因素。 关键词：甲氨蝶呤鼻腔喷雾剂鼻粘膜给药脑内靶向性脑肿瘤 复旦人学坝十学位论文Distribution 复旦人学坝十学位论文 Distribution of Methotrexate into CNS following intranasal and intravenous administration Abstract Methotrexate(MTX)，one of the oldest antineoplastic drugs，belongs tO the group of medicines known as antimetabolites．It could be used tO treat acute leukemia，brain tumors，cancer of the breast，head and neck，etc Due to its impermeability to pass through the Blood-Brain Barrier(BBB)，intravenous，