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第二章 中枢神经系统药物 作用于中枢神经系统药物的要求： 作用于中枢神经系统的药物，必须具有良好的亲水亲脂平衡，即药物进入体内后，能很快地透过血脑屏障，进入中枢神经系统，从而发挥作用。 药物分类： 一、 按照药物构效关系，对中枢神经系统药物进行分类，可分为四类：1、巴比妥类；2、苯二氮杂卓类；3、吗啡类；4、咖啡因类;5、其它类。这些药物中，除了显效基团外，其余均为亲脂性非极性基团，才能保证药物透过血脑屏障。 二、按照药物的作用，可将中枢神经系统药物分为：1、镇静催眠药；2、抗癫痫药；3、抗精神失常药；4、中枢兴奋药；5、镇痛药。 第一节 巴比妥类药物 一、构效关系 分子中保留二酰胺六元环结构，主要结构修饰部位为1、5位及N2-位。 上式中， X=O，S； R1、R2中任一个不能为氢，且R1、R2中碳原子数为4~8个，一般地， R1=甲基或乙基；R2=苯基或C4~6碳链基团； R3=H或CH3。 构效关系分析 1、X=S时，起效快（脂溶性增加）。 2、R3=CH3时，由于降低了药物酸性，增加了脂溶性，起效快。 3、R1、R2取代基总碳数以4~8个为佳，透过脂质、血脑屏障能力强，当总碳数超过8时，产生惊厥作用。 4、作用机制：药物进入体内后，透过细胞膜、穿过血脑屏障，然后作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用。 5、代谢：由肝脏进行氧化、开环等方式进行代谢。 6、半衰期：药物作用时间与其在体内代谢难易直接相关，该类药物的代谢主要为5位取代基的氧化。当5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，则不易氧化，故作用时间长；当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化迅速，主要以代谢物形式排出体外，所以作用时间短。 二、常见巴比妥类药物 常见巴比妥类镇静催眠药物，按照作用时间长短可分为以下几类：长时、中时、短时和超短时四类。 1、长时药物——巴比妥和苯巴比妥 2、中时药物——异戊巴比妥、环己烯巴比妥 3、短时药物——司可巴比妥、戊巴比妥 4、超短时药物——己锁巴比妥、硫喷妥钠 三、巴比妥类似物 四、巴比妥类代表性药物 异戊巴比妥(Amobarbital) 结构 化学名：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮（ 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-1H,3H,5H）-pyrimidinetrione 临床用途：主要用作镇静、催眠和抗惊撅。 作用机制：作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠抗惊瘚作用。 苯妥英钠 结构： 化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 5,5-diphenyl-2,4-imidazolinedione sodium 临床应用：治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效。 巴比妥类药物的常见合成方法： 以丙二酸酯为原料，首先进行2-位亚甲基的二取代，再与尿素反应成环，得到两个N原子上无取代基的巴比妥类药物；另外，在合成时，一般先连接上大的基团，再连接小基团： 第二节 苯二氮卓类药物 一、苯二氮杂卓类 苯二氮卓类药物主要用做镇静催眠药物。主要通过1-去甲基和3-位氧化为羟基进行代谢。 1、苯二氮杂卓类化合物的构效关系分析： 2、常见苯二氮杂卓类镇静催眠药 3、二氮卓类结构改造药物 4、典型药物举例 1）地西泮 结构： 化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one. 临床应用：治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠。 作用机制：增强GABA神经传递功能和突触抑制效应，还能增强GABA与GABAA受体相结合的作用。GABA受体为氯离子通道的门控受体，当GABA与之结合时，氯离子通道开放，Cl-内流，使神经细胞超极化，产生抑制效应。（GABA—γ-氨基丁酸） 地西泮的合成： 2）三唑仑 结构： 化学名：1-甲基-8-氯-6-（2-氯苯基）-4H-[1，2，4]-三氮唑[4，3-a][1，4]-苯并二氮杂卓。（8-Chloro-6-(2-chlorophenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]-triazole[4,3-a][1,4]-benzodiazepine) 临床应用：短效镇静催眠药