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复旦大学-药物化学-11组胺药2010.ppt 83页

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第11章 组胺受体拮抗剂及 抗过敏和抗溃疡药 与阿司咪唑的苯并咪唑结构类似,具较强的选择性和竞争性H1受体拮抗作用,起效快,抗胆碱和抗5-HT等中枢副作用较弱。 H1受体拮抗剂 抗过敏介质药物 糖皮质激素:抗炎症、抑制免疫和抗休克 β2-受体激动剂和/或M受体阻断剂:松驰平滑肌及抑制过敏介质释放 P190 富马酸依美斯汀 (Emedastine Difumarate) ?咪唑斯汀 结构:哌啶类; (直接连接)苯并咪唑; 对氟苯甲基。 用途:高度专一性组胺H1受体拮抗剂,用于治疗过敏性鼻炎、结膜炎和荨麻疹。心血管副作用小。 1998年在欧洲上市,由法国Syntelabo公司研发,商品名为皿治林。 Mizolastine 第二代抗组胺药在药效学和药动学有显著的优点,但仍有一些不良反应,尤以心脏毒性为明显,而且第二代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡副作用。 第三代H1受体拮抗剂 优点:对H1受体的选择性更高,无镇静作用,无肝脏的首过效应,发生中枢副作用的概率大大减少,使用更安全有效。 包括:第二代H1受体拮抗剂的体内活性代谢物,如非索那定、地氯雷他定和诺阿司咪唑,还有一些是第二代H1受体拮抗剂的活性光学异构体,如左卡巴斯汀和左西替利嗪。 ED50比阿司咪唑强100倍,故治疗剂量极低,作用快而持久,临床用于变态反应性结膜炎和鼻炎。 P190 左卡巴斯汀 Levocabastine 地氯雷他定 Desloratadine ?组胺H1受体拮抗剂的构效关系 1. 经典的通式: ① Ar1为苯环、杂环或取代杂环, Ar2为另一芳环或芳甲基, Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。 ② 连接部分:X可变:C 丙胺类      N 乙二胺类     C-O 氨基醚类 n一般为2(芳环与叔N距离为50~60nm。) 芳环  连接部分 叔胺 ③ NR1R2一般是叔胺,也可以是环的一部分,常见的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。 不同药物的Ar1和Ar2两个芳环空间位置,决定了药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体形成氢键的方向,从而影响氢键键合能力,表现出拮抗活性的差异。 药效基团模型研究 2.两个芳环为非平面结构时,才有较好的活性; 若为平面时抗组胺活性很低。 苯海拉明反式构象不共平面 芴状衍生物共平面 异丙嗪船式构象, 两个芳环不共平面 当手性碳原子靠近叔胺时,无立体选择性,光学异构体的活性差别不大。如异丙嗪  (S)-(+)-氯苯那敏   (R)-(+)-甲苯海拉明 3.? 立体选择性 ① 光学异构体的H1受体拮抗活性不同  当手性中心靠近芳环时,有立体选择性,右旋体比左旋体抗组胺活性高; ②  几何异构体的H1受体拮抗活性不同   一般是反式(E ) > 顺式(Z )。 曲普利啶 阿伐斯汀 抗原抗体反应除使靶细胞释放组胺之外,还能释放其他过敏介质,如白三烯、缓激肽、血小板活化因子等,这些体内活性物质均可以引发各种过敏反应。 组胺释放剂:如能损伤组织的化学物质(蛇毒、蜂毒、皂苷等)、大分子化合物(右旋糖酐等)、某些药物(氯筒箭毒等) 第二节 过敏介质与抗过敏药 一、过敏介质释放抑制剂      色甘酸钠 结构:甘油(丙三醇); 双(苯并吡喃-4-酮-2-羧酸) ; 钠盐。 用途:抑制磷酸二酯酶,抑制钙离子进入细胞内,增加细胞膜稳定性,阻滞过敏介质释放,用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎等。 Cromolyn Sodium 曲尼司特 结构:烯烃;二甲氧基苯基; 酰苯胺;羧基。 用途:作用机制与色甘酸钠近似,同为酸性抗过敏药。 酮替芬与特非那定也有过敏介质阻滞作用,属于碱性抗过敏药。 Tranilast 除了H1受体拮抗剂可作为抗组胺药治疗过敏反应外,白三烯、缓激肽、血小板活化因子等过敏介质的拮抗剂也能作为抗过敏药。 白三烯(Leukotriene, LTs)是与过敏反应有关的生物活性物质。花生四烯酸为LTs生物合成的前体物质 ,5-脂氧化酶(5-LO)催化花生四烯酸氧化,进而合成LTs 。 抗白三烯药物有直接阻断LTs受体和抑制LTs生成的药物,目前已用于临床的主要为LTs受体拮抗剂和5-LO抑制剂 。 二、过敏介质拮抗剂      普仑司特 结构: 4-氧代-苯并吡喃; 四氮唑环; 苯甲酰胺; 苯丁醚。 用途: 特异性白三烯受体拮抗剂,用于轻中度哮喘的治疗。 齐留通 Zileuton 选择性地抑制5-脂氧化酶(5-LO),从而抑制LTs的合成,具有减弱诱发性支气管痉挛

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