新药临床试验中的生物统计学知识要点概述(精).ppt

新药临床试验中的生物统计学知识要点概述 二、整个临床试验需考虑的问题 药品编盲与盲底保存。由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底 。盲底应一式二份密封，交主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办者保存。 f） 揭盲规定 试验方案中，当试验组(treatment group)与对照组(control group)的例数相等时，一般采用两次揭盲(unblinding)法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。 在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的。当中心数不多时，应按中心分层随机；当中心数很多且每个中心的病例数不多时，可不按中心随机。 优效性检验 试验组有效率为P1=0.60,安慰剂组有效率为P2=0.35，取双侧检验。 样本大小估计如下： 等效性检验 参照药有效率为0.7，试验药有效率为0.7，D0=0.07（大约为p的10％） 双侧检验 α=0.05 β=0.20 N1=N2=734 β=0.10 N1=N2=927 非劣效性检验 参照药有效率为0.6，试验药有效率为0.55 单侧检验 α=0.05 五、数据管理 成组序贯设计常用于下列两种情况： 试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长。 怀疑试验药有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验。 三、试验设计中所考虑的问题 5. 样本含量(sample size) 。样本含量的确定与以下因素有关： 设计的类型 主要变量的性质(数值变量或分类变量) 临床上认为有意义的差值 检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误等。 三、试验设计中所考虑的问题 选择1：根据SFDA药品注册管理办法的规定，Ⅱ期临床试验，试验组与对照组各至少为100例，故定为目标病例数为200例（根据试验与对照各半），考虑到脱落因素，入组病例数为240例。 0.90630 0.09370 0.05 80 160 0.88608 0.11392 0.05 75 150 0.86201 0.13799 0.05 70 140 0.83464 0.16536 0.05 65 130 0.80134 0.19866 0.05 60 120 1-β β α 对照组n2 试验组n1 选择2：根据统计学原理确定 根据已有资料得知试验组有效率为71.6%,对照组为49.1%,取α=0.05,β<0.20,试验组与对照组按2:1设计，H0:P1=P2 最后选择n1=160,n2=80,可使得α=0.05,β=0.0937<0.1。 再考虑脱落因素，按20%计，取n1=200,n2=100。 6. 病例报告表 (case report form)。 病例的原始记录应准确而清晰地逐项记入，效应指标按试验设计的定义填入，对效应的判断应规定统一的认识、理解和标准，有关人员应经过事先培训。 监查员的任务之一是对病例报告表进行核查，一旦发现问题及时纠正错误。 三、试验设计中所考虑的问题 1. 试验的稽查/视查(Audit or inspection)。包括： 试验是否按试验方案执行 是否达到预期收集的病例数 数据是否准确可靠 受试者完成试验情况等 四．试验进行中需考虑的问题 2. 期中分析(interim analysis)。是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析，以检验原试验方案中的假设是否合适，样本含量的估计是否正确等。 期中分析的日程、安排、所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。 四．试验进行中需考虑的问题 3. 试验方案的修改。试验方案一般情况下不宜更改。但在以下两种情况可以考虑修改： 在试验进行过程中，如发现按原纳入标准难以选到合格的病例时，需分析原因并采取相应措施，在不破盲的条件下修改原入选/排除标准。 四．试验进行中需考虑的问题 当原设计的样本含量是在不确切信息的假设条件下估计的，而期中分析结果表明指标的估计与期望值不符时，应修改假设条件，重新计算样本含量。 修订方案须重新得到伦理委员会的批准。 四．试验进行中需考虑的问题 数据管理应认真执行以下步骤，以保证试验数据的正确。 1.研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。 五、数据管理 2．监查员须监查试验的进行是否遵循试验方案（如检查有无不符合入选/排除标准的病例等），确认所有病例报告表填写正确完整，与原始资料一致，如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签