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外周神经系统用药物.ppt 68页

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第三章 外周神经系统药物 前言 外周神经系统是由传入神经和传出神经组成。 目前,临床上应用药物主要是影响传出神经系统功能,按其作用机理的不同,可以分为四类:拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。 拟胆碱药物和抗胆碱药物作用于——胆碱受体(M、N受体); 拟肾上腺素药物和抗肾上腺素药物作用于——肾上腺素受体α和β; 局麻药物作用于——组胺受体H1。 组胺是一种重要的神经传递物质,广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中,发挥一系列复杂的生理作用。目前已发现了三种组胺受体——H1、H2、H3受体。目前临床应用的抗变态反应药主要为H1受体拮抗剂,抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。局部麻醉药能在用药部位可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导,是一类重要的外周神经系统用药。 第一节 拟胆碱药 生物体内,乙酰胆碱是在突触前神经细胞内生物合成,是由丝氨酸脱羧酶、胆碱N-甲基转移酶、胆碱乙酰基转移酶催化下完成的,神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体,从而产生效应。然后,乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸失活,胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢,再合成乙酰胆碱。 乙酰胆碱的生物合成及其作用途径见下图: 一、胆碱受体激动剂 乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体。位于副交感神经节后纤维所支配的感应器细胞膜上的胆碱受体,对毒蕈碱(Muscarine)较为敏感,这部分受体称为M-胆碱受体;而位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体对烟碱(Nicotine)比较敏感,这些受体称为N-胆碱受体。 乙酰胆碱直接作用于M-受体和N-胆碱受体,分别产生M样作用和N-样作用。 很明显,拟胆碱药在结构上应与乙酰胆碱非常相似。在乙酰胆碱结构上进行化学修饰合成拟胆碱药物,改造原则见拟乙酰胆碱药物的构效关系图。 1、拟胆碱药物的构效关系 2、拟胆碱药物构效关系分析 1)N上取代基为H或大基团时,由于其正离子性较弱或被大基团屏蔽,与胆碱受体的作用差,故N上取代基以甲基为最好。 2)N与O间距离,以两个碳原子间隔最好,这可能与受体中结合部位有关。 3)N端有甲基取代时,可阻止胆碱酯酶的水解作用,延长作用时间。 4)O端有甲基取代时,且N样作用大为降低,M样作用与乙酰胆碱相当。 5)N被其他原子取代,形成的正离子,活性下降。 6)乙酰基用苯甲酰基或丙酰基取代时,活性下降。 3、常见胆碱受体激动剂 4、代表性拟胆碱药物 氯贝胆碱(Bethanechol chloride) 化学名:(±)氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 (±)-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 临床应用:主要用于手术后腹气胀、尿潴留及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 代谢:在胃部极易被酸水解,在血液中也极易经化学水解或胆碱酯酶水解。 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 进入神经突触间隙的乙酰胆碱,会被乙酰胆碱酯酶(AChE)迅速催化水解,终结神经冲动的传递。对AChE进行抑制,延长并增强乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗乙酰胆碱酯酶药。 氢溴酸加兰他敏是从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物碱,具有抗AChE作用。临床用其氢溴酸盐注射液治疗小儿麻痹后遗症,进行性肌营养不良症及重症肌无力等,由于加兰他敏易透过血脑屏障,能明显抑制大脑皮层AChE,在有些国家已注册用于治疗老年性痴呆症。 1、常见乙酰胆碱酯酶抑制剂 2、以毒扁豆碱为基础的化学改造物 毒扁豆碱是临床上第一个抗胆碱酯酶药,曾在眼科使用多年,治疗青光眼。但因作用选择性低,毒性较大,现已少用。该化合物分子中由于不带有季铵离子,脂溶性较大,易于透过血脑屏障,发挥中枢拟胆碱作用,近来用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂。 在毒扁豆碱的结构基础上,引入季铵阳离子,降低其中枢作用,同时增加了它与胆碱酯酶受体的结合。同时将甲氨基甲酰氧基变为不易水解的N,N-二甲氨基甲酰氧基,所得到的结构修饰化合物溴新斯的明和溴吡斯的明疗效更好。 另外,在增强胆碱能传递,治疗和减轻阿尔茨海默病(AD)的某些症状的不同治疗方法中,一直AChE是最成功的方法。因而开发了一些AD治疗药物,如他克林、多萘培齐、雷沃斯的明等。 3、代表性药物举例 溴新斯的明(Neosti

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