2019年第四章药物动力学与药效动力学的相互关系.pptVIP

一般认为只要作用部位的血药浓度大于最小有效浓度，药效就始终存在。 同样根据（7-1-5）式，其药理效应经时变化规律可用下式来描述： （7-1-6） 利用（7-1-5）式，可根据血药浓度和药理效应数据，对药动学和药效学关系进行研究。对（7-1-5）式进行变换得： （7-1-7） 两边取对数得： (7-1-8) 根据（7-1-8）式，以 对 作图可得一直线，该直线的斜率就是m，设直线的截距为b，则 。求出了m和 ，也就确定了浓度－效应关系方程。 例如，法莫替丁为目前临床治疗胃溃疡的常用药物，该药主要通过抑制胃酸分泌而产生治疗作用。 如以胃酸分泌的抑制率为药理效应强度指标，测定静脉注射给药后，不同时间法莫替丁血药浓度以及相应时刻的胃酸分泌抑制率，可研究其药物动力学和药效动力学的关系。 研究选择健康志愿者10例．静脉给予法莫替丁20mg，于给药后不同时间分别取静脉血测定血药浓度，同时测定相应时间的胃酸分泌量，根据下式计算胃酸分泌抑制率： 式中基础值为给药前测定的胃酸分泌量，测定值为给药后不同时刻测定的胃酸分泌量。测定结果见下表。 不同时间法莫西丁血药浓度和药理效应的关系 根据（7-1-7）式，将测定结果代入分别计算 ， 以及 ，结果亦见上表。以 对 进行线性回归，可得回归方程的斜率=2. 224，截距=2．516．r＝0.9565。 进一步可求出m=2.224， =13.52ug/ml。则当法莫替丁的药理效应强度达到能抑制50％胃酸分泌时，所需要的血药浓度约为13．52 ug/ml。 将求得的m和 值代入（7-1-6）式可得法莫替丁血药浓度和药理效应的关系式： 由（7-1-9）式可预测法莫替丁达到一定药效所需要的血药浓度。 （7-1-9） 如果我们已经通过药物动力学研究，得到法莫替丁的有关药物动力学参数，设消除速率常数为0.24 ，约为632ug/ml，进一步代入（7-1-6）式可得到法莫替丁药理效应经时变化的关系式： （4-1-10） 由（7-1-10）式可预测法莫替丁给药后不同时刻所对应的药理效应强度。 3.血药浓度和药理效应呈间接相关 有些药物的血药浓度和药理效应不平行，表现出一种间接的关系，这种间接相关主要有以下几种： （1）药理效应部位在外周房室 通常一些二房室或三房室模型药物，其药理作用具有上述现象（见下图）。 药理效应部位在外周房室的药效曲线 即当初始血药浓度很高时，其药理效应并不强，甚至很弱。因为作用部位不在中央室，而在周边室。 当血药浓度进一步分布到周边室后，才逐渐产生药理效应，至中央室和周边室血药浓度达平衡时，药理效应达最大，随后药理效应才随着血药浓度的衰减而减少。如心得安、麦角胺等药物即属此类。 （2）药理效应部位在不同的房室 有些药物的药效是由多种药理作用合并产生的，而作用部位可来自同一房室，也可来自不同的房室。 如抗高血压药物盐酸可乐定，在低剂量时，表现出降压效应，而高剂量时又出现升压效应。为解释这种现象，提出了不同效应部位，或不同的房室，具有不同的受体的概念。假设可乐宁总的药理效应E是由升压效应（E1）和降压效应（E2）加和的结果，可用（7-1-11）式来表达： （7-1-11） 式中， 和 分别为相应作用部位的最大药效， 和 分别为各自作用部位的浓度， 、 、 、 、均为常数。 可乐定血药浓度和血压变化曲线 用血压的变化（mmHg）表示药效（E），并对（7-1-11）式中第一项和第二项分别作图，见上图。由图可知，血药浓度在0.5ng/ml以下时，只有降庄效应（E2）； 当大于0.5ng/ml时，开始山现升压效应(E1），但总体药效仍表现为血压下降；当血药浓度达到大约10ng/ml时，升压效应和降压效应相等，即E1＋E2＝0,总体药效表现为无效应； 而当血药浓度大于10ng/ml时．E1＞E2，总体药效表现为血压升高。根据上图，临床上应用可乐宁时，应控制给药剂量，使血药浓度不要高于5ng／ml，以免产生升压作用。 华法林的药效是间接产生的，如按一定剂量口服给药，尽管华法林的血药浓度由高到低发生波动，但其抗凝作用通常要到2天后才达到最大活性。 (3)药理效应间接产生 这是因为华法林的作用机制是抑制凝血酶原复活物的合成，但不能影响凝血酶原复活物的分解．因此给药后一段时间内，观察不到明显的抗凝活性，直到数天后体内凝血酶原复活物慢慢分解，才逐渐达到最大的抗凝活性。