磷(膦)酸肌醇化合物库的筛选及生物学功能的研究-生物化学与分子生物学专业论文.docxVIP

摘要中文摘要 摘要 中文摘要 肺癌是世界上能够导致人类死亡的主要原因之一，严重威胁人类健康和生 命，而非小细胞肺癌(NSCLC)在肺癌中的比例约为75．85％。虽然人类在癌症 诊断、化疗、放疗方面以有很大进步，非小细胞肺癌患者多在手术治疗的后期 阶段出现对放疗和化疗的耐药性，晚期术后患者成活率在10％以下。目前有效 治疗肺癌的方法并不多，急需寻找治疗肺癌的新疗法以减少发病率的增加。 P13K／Akt通路对非小细胞肺癌有重要作用，这一通路成为研究抗癌药物的重要 靶标。 磷酸肌醇类化合物可分为磷酸肌醇IP和磷脂酰肌醇磷酸酯PtdInsP，可作为 信号分子在细胞信号传导中起关键的作用。席真教授的科研小组合成了不同位 点羟基保护的肌醇化合物，通过合成磷酸三酯的方法来改善细胞穿透性的问题， 设计合成具有磷酸三酯结构的磷酸肌醇类化合物，通过合成硫代磷酸酯、膦酸 肌醇类化合物改善磷酯酶稳定性的问题，并合成了不同构型的膦酸肌醇类似物， 建立了磷酸肌醇化合物库。 本课题针对此化合物库进行了筛选，用人肺癌细胞对化合物分别进行 1099／mL初筛，对有一定抑制活性的化合物进行浓度梯度分析，并测定其IC50。 通过一系列的筛选试验得到了14个对癌细胞抑制效果较好的化合物，将这14 个化合物与Cisplatin联用，检测抑制效果。同时分析了化合物对其他人肿瘤细 胞如HeLa、U20S及正常细胞的作用。利用western blotting方法分析目的化合 物对P13K／Akt、Erk等信号通路的抑制情况，研究化合物作用靶点，并研究0809、 0812、Mn三个化合物对荷瘤小鼠的肿瘤生之的抑制情况。筛选得到的化合物均 可作为先导化合物以进行下一步的改造及研究，为研究肿瘤抑制剂提供信息。 关键词：非小细胞肺癌细胞；磷酸肌醇化合物库；细胞抑制筛选；P13K／Akt AbstractLun2 Abstract Lun2 cancer is one of the mmn causes of cancer-related death in the world．About 75．85％of lung cancer is composed of Non-small cell lung cancer(NSCLC)． People have made a lot of progresses in cancer diagnosis，chemotherapy and radiotherapy,but the patients of NSCLC may show resistance to radiotherapy and chemotherapy in the surgical treatment of late stage．The overall 5-year survival rate of Datients of terminal stages of cancer after operation remains less than 1 0％．We need to find new methods to reduce the incidence．P13K／Akt pathway was found to be important to NSCLC，whictl Call be the therapeutic target for anticancer drugs． Inosit01 Dhosphate compounds can be divided into Phosphoinositide(IP)and Phosphatidyl inositol phosphate(PtlnsP)，and play an important role in cell signal transduction as signaling：molecules．Xi professor’S team have synthesized some inositol compounds which can improve the cell penetrating，phosphorothioate and inositol compounds of phosphoInic acid to improve the stability of the phospholipase， and finally build the phosp]hoinositide compound library together with some phosphonic acid inositol analogⅣes． We do some screening research using A549 cell，