抗抑郁药进展跟评价资料文档.pptVIP

抗抑郁药 (Antidepressants)  进展与评价 抑郁症：属于情感性精神障碍，是由多种原因引起的以心境障碍为主要特征的综合征。 《中国精神障碍分类与诊断标准第三版》定义的诊断标准为： 以心境低落为主，与处境不相称，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵。严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。 三大主要症状： 情绪低落、思维迟缓和运动抑制。 表现：情绪过分低落。如病态性过度忧伤、失望、注意力不能集中、失眠多梦、自责、轻生等表现。 现代医学已经证明，抑郁症发病是遗传、体质因素、神经发育和社会心理因素共同作用的结果。 2005年，北京市卫生局公布了由北京安定医院牵头完成的北京地区抑郁症流行病学调查结果显示，北京市15岁以上人群中抑郁障碍的终生患病率为6.87%，时点患病率为3.31%。这意味着，每30个人当中，就有一个人正经受着抑郁症的困扰，每15个人当中，就有一个人一生中曾经面对这种疾患。全国的患病率，专家估计在5%—10%之间。抑郁症在女性中的患病率为男性的两倍。 全球患者发病率约占总人口的11％，目前抑郁症在世界上常见病中排第四位，在今后20年，抑郁症将会上升为全球第二大常见疾病。 抑郁症的危害在于“高发病、高复发、高致残”。六成以上的抑郁症患者有过自杀愿望或行为，15%的抑郁病人最终以自杀死亡。 自杀和自杀未遂的人群中，抑郁症患者占了50%-70% 抑郁症的发病机制 发病机制非常复杂,至今尚未阐明。 单胺假说 是由Bunney40年前(1970年）提出。 NE假说：抑郁症的形成是由于脑内某些神经通路中的NE缺乏造成，尤其是篮斑核向边缘系统投射通路中的NE缺乏 5-HT假说：该假说核心内容是CNS内5-HT水平的降低是抑郁产生的主要原因之一 多巴胺学说：脑内DA缺乏与抑郁症的形成有关；抑郁症患者的脑脊液中DA代谢产物减少 经典的抗抑郁药、选择性五羟色胺重吸收抑制剂的研制及临床应用支持了这一假说。 常需要数周才能起抗抑郁疗效 受体假说 5-HT，NE和多巴胺受体及其亚型的功能改变都与抑郁症的发生及抗抑郁药物的疗效有密切联系。 神经内分泌神经免疫功能 下丘脑-垂体一肾上腺轴(Hypothalamic–Pituitary–Adrenal axis，HPA)功能失调 啮齿动物糖皮质激素类药物可以出现某些抑郁样的症状 糖皮质激素受体介导的负反馈失调，肾上腺对于血中ACTH的高反应性 神经免疫功能 Smith 于1991 年提出的“抑郁症的巨噬细胞理论”指出巨噬细胞中因子的过度释放是造成抑郁的主要原因。IL-1、IL-6 和TNF-α 前炎性细胞因子如TNF-α、IL-6 等可活化下丘脑-垂体一肾上腺轴和中枢单胺类递质系统 神经可塑性理论 抑郁症患者死后的研究均显示其大脑前额皮质区和海马区灰质体积减小 BDNF 抗抑郁药物发展历史 目前抑郁症的药物皆为对症，非对因治疗。 全球药品销售额排行榜的第8位，而80%在美国。 1950-1960 第一代抗抑郁药TCAs、MAOIs 1970 “单胺假说”和抑郁患者脑中缺少5-HT和/或NE 的假说得到明确 1980 新的抗抑郁药SSRIs被研发出来 1990 双重作用的抗抑郁药被研发出来 2000 神经可塑性理论作为新的假说 20世纪50年代以前: 电休克,巴比妥类药物、溴剂、中枢兴奋药如苯丙胺、哌甲酯, opiates (μ receptor\κreceptor) 等 1951年罗氏公司发现了治疗肺结核的异烟肼，发现提高病人的兴奋性。 1952年公司人员又合成了许多异烟肼的衍生物，其中异丙异烟肼提高肺结核患者的兴奋性。 1955年证明为MAOI，为抗抑郁药作用机理、新药开发和抗抑郁症病生研究奠定了基础 。 1957年以Kline为领导的独立临床研究小组宣布他们证实了异烟酰异丙肼的抗抑郁作用。 1957-1958年MAOI抗抑郁药物如异丙肼、苯乙肼、沙夫肼等。不良反应多，含酪胺的食物合用有严重不良反应，肝坏死。 1961年被罗氏公司于主动退市。 20世纪80年代吗氯贝胺。 1950s，在研究抗组胺药物异丙嗪的过程中着重关注其CNS“副作用”，开发出了氯丙嗪，并阐明了氯丙嗪镇静作用和机理。 对此类药物的研究热潮，瑞士化学家研制合成了丙米嗪。 1958年临床实验研究成果表明，丙米嗪真的有抗抑郁作用。开创了“三环类”抗抑郁剂的新时代。 20世纪60年代提出抑郁症单胺假说的理论依据 抗抑郁药的第1个里程碑 “三环类”抗抑郁剂因其价廉物美、疗效确切，在当时被视为经典和标准的抗抑郁药。但是，但具有许多不良反应和毒性。 70-80年代,选择性抑制5