课件：喜树碱的药物设计靶向癌细胞死亡与基因.pptVIP

5.拓扑异构酶Ⅰ介导DNA断裂的序列特异性靶点 Topo毒剂可以作为抗生素直接作用于细菌的Tope，也可以作为抗肿瘤制剂直接作用于真核生物的酶类。但是，一些局限性阻碍了它们的广泛应用。毒性是重要的不需要的次生效应。比如，TopoII毒剂，会因为化疗引起白血病。这些副作用与Tope有非常弱的序列特异性有关——在裂解位点周围只有一个或两个碱基。比如，对于CPT来说，只在T和G之间断裂。因此，化学家们正致力于增加这些药物的特异性。一种策略是，通过使用前体药使药物只在肿瘤细胞处释放。另一种策略是，将药物共价结合到DNA配体上，然后再将这个特异性序列结合到DNA上，从而增加DNA的特异性。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 第二种策略的图解 6.喜树碱类化合物的构效关系 A、B、C环：1）在C-7、9、10位及11位引入不同的取代基，特别是7位和10位引入双取代基，可干扰喜树碱开环形式及喜树碱与人血清白蛋白的结合，从而提高内酯在体内的稳定性。2）在C-7、9；C-9、10；C-10、11间增加一个环，虽然不能增加内酯环的稳定性，但能增加体内和体外的肿瘤活性。 3）在C-5、12、14位取代则活性降低或丧失。4）B环饱和，几乎无活性。 D、E环：1）20位的氧为活性必需，内酯环氧被氮或硫取代，活性丧失。2）D环吡啶酮为抗肿瘤活性必需。3）20（S）异构体较20（R）异构体活性强10～100倍。4）E环扩环成七元内酯环，形成高喜树碱能消除E环的分子内氢键，降低羰基活性。 5）E环α羟基可以酯化，以增大羰基的位阻并破坏分子内氢键。其引入脂肪族氨基酸、大分子或糖均能增加药物的稳定性和水溶性。6）去除E环的A～D四元环衍生物活性降低或丧失，说明喜树碱的内酯环是其抗肿瘤的关键部位。 第九章 靶向胸苷酸合成酶的抗叶酸药物的癌症治疗 1.引言 四氢叶酸衍生物是细胞一碳代谢中的重要辅酶。在某些氨基酸、嘌呤和嘧啶的生物合成反应中，四氢叶酸衍生物作为各种酶的特殊底物，提供羟甲基、甲酰基和甲基等一碳单位，发挥着重要作用。抗叶酸药物是以叶酸依赖性酶为靶点，设计合成的与这些酶的特殊底物（即叶酸辅酶）结构相似的一类化合物，它们和酶结合后可阻止正常底物与酶的结合，从而干扰细胞的叶酸代谢和一碳代谢 一些抗叶酸药物通过阻断DNA生物合成中所需的嘌呤和嘧啶核苷酸的生物合成，导致肿瘤细胞的死亡，在临床上用作抗肿瘤药物。 最早用作抗肿瘤药物靶点的叶酸依赖性酶是二氢叶酸还原酶（DHFR）。DHFR催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，然后在其他酶的作用下生成四氢叶酸的各种活性衍生物。因此，它在叶酸代谢循环中处于中心地位。 例如，抗叶酸药物甲氨蝶呤（MTX），它作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌，可作为免疫抑制剂应用。 胸苷酸合成酶作为抗癌药物的靶点 胸苷酸合成酶（TS）系有相同亚基构成的同源二聚体胞浆酶，它参与体内DNA生物合成所需的胸腺嘧啶核苷酸的起始合成过程，是该过程的限速酶。TS催化脱氧尿苷一磷酸（dUMP）的甲基化反应，生成脱氧胸苷一磷酸（dTMP），在此过程中，5,10-亚甲基四氢叶酸提供甲基。此后dTMP发生磷酸化形成脱氧胸苷三磷酸（dTTP），后者是DNA生物合成的必需物质。这是细胞内从头合成dTTP的唯一途径，因此TS是肿瘤化疗的一个关键靶点，抑制TS将导致细胞“无嘧啶死亡”。 根据TS的结合特性，其抑制剂可分为嘧啶类似物（与TS底物位点结合）、叶酸类似物（与TS辅酶位点结合）及具有独特结构的TS抑制剂（它们不与底物结合位点和辅酶结合位点结合，但具有TS抑制活性）3类。 嘧啶类似物TS抑制剂：5-氟尿嘧啶（5-FU）：该药首先在体内转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸与TS结合，再与辅酶5,10-亚甲基四氢叶酸作用，由于氟尿嘧啶脱氧核苷酸C-F键很稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使TS失活，从而抑制DNA的合成，最后导致肿瘤细胞死亡。 氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌等均有一定疗效。 叶酸类似物TS抑制剂：CB3717 ：是第一种有较高选择性的叶酸结构类似物TS抑制剂，在I期临床试验中表现出显著的抗肿瘤活性，在体外抗肿瘤试验证明其对卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及间皮癌都有明显效果。但后来发现CB3717有非常严重的肝肾毒性并致强烈的机体反应，因此该化合物退出了临床研究。尽管如此，CB3717是叶酸类似物TS抑制剂的一个里程碑，它的成功合成为其它叶酸类似物TS抑制剂的开发提供了先导。