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肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。 据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达到400万。 恶性肿瘤的治疗 手术治疗 放射治疗 化学治疗（药物治疗） 缺陷 选择性低 毒副作用大 易产生耐药性 分子靶向药物 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 — 吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼 单克隆抗体药物 — 利妥昔单抗、曲妥珠单抗 近十余年内上市 2、分类 —— 作用机制 直接作用于DNA —— 烷化剂、博来霉素、丝裂霉素 干扰DNA和核酸的合成 —— 吉西他滨、甲氨蝶呤 抗有丝分裂 —— 多西他赛、长春新碱 重点内容 生物烷化剂按化学结构主要有哪几类？ 根据氮甲、奥沙利铂的结构写出通用名。 熟悉氮芥类药物的作用原理。 一、烷基化反应与生物烷化剂 向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反应产物烷基化反应。 烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。 1、C－烷基化 C－H → C－R 2、N－烷基化 N－H → N－R 3、O－烷基化 O－H → O－R 二、分类及代表性药物 氮芥类 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 三氮烯咪唑类 肼类 化学名 氮芥类药物的基本结构 分类 —— 载体部分 脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸及多肽氮芥 杂环氮芥、甾体氮芥 等 Mechanism —— 脂肪氮芥 氮原子碱性较强，在体内易和β-氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚胺离子，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 Mechanism —— 芳香氮芥 氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原子碱性；β-氯原子可离去，生成高度活泼的碳正离子中间体，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1） 氮甲与DNA中鸟嘌呤交联 【discovery】 同类药物 Ⅵ、肼类 烷化剂分类 —— 结构 氮芥类：氮甲 乙撑亚胺类：塞替派 甲磺酸酯及多元醇类：白消安 亚硝基脲类：卡莫司汀 三氮烯咪唑类：达卡巴嗪 肼类：丙卡巴肼 奥沙利铂????? 【Mechanism】 【clinical use】 对多种实体肿瘤均有效，常用于睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。 同类药物 重点内容 根据吉西他滨的结构写出通用名。 结构特点 一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3 ；将-OH 换为-SH 或-NH2。 一、嘧啶拮抗物 盐酸吉西他滨 【mechanism】 同类药物 二、嘌呤拮抗物 柔红霉素和多柔比星 机制：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对结合，破坏DNA模板功能，阻止转录。 应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤。 主要问题： (1) 水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低； (2) 植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有 限，合成路线复杂，成本昂贵。 解决： (1) 半合成 (2) 植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产 (3) 结构改造 紫杉醇的全合成 全球已报道6条以上的不同全合成路线，其中最短途径需要37步。 第四节 抗肿瘤的植物有效成分及其衍生物 Anticancer Compounds from Plants and Derivatives 1、天然药物 2、结构修饰——半合成 分类 一、 紫杉醇 从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。 Ⅲ、甲磺酸酯类及多元醇类 ???? 白消安 二溴甘露醇 二溴卫矛醇 P208 Ⅳ、亚硝基脲类 卡莫司汀 P208 ???? 司莫司汀 同类药物 P209 链佐星 氯脲霉素 P210 Ⅴ、三氮烯咪唑类 达卡巴嗪 P211 丙卡巴肼 P210 肼 金属铂类配合物 符号：Pt 原子量：195 乐沙定，1996，赛诺菲安万特 又名左旋反式二氨环己烷草酸铂 铂类络合物 [(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N’][草酸(2-)- O,O’]合铂 奥沙利铂 － ＋ 顺铂 卡铂 思考题： 1、抗肿瘤药烷化剂按化学结构分为哪几类？ 2、写出化学名为[（1R,2R）-1,2-环己二胺 -N,N’][草酸（2-） - O,O’]合铂的药名。 第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 抗代谢物 1、干扰DNA和核酸的正常合成。 2、分类： 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物 核苷酸 脱氧核苷酸 DNA RNA 蛋白质 酶 微管 巯嘌呤 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 吉西他滨 嘌呤 嘧啶 氟尿嘧啶 尿嘧啶 盐酸吉西他滨，健择，1996 ，礼来 2′-脱氧-2′