恩度联合放射治疗基础与临床研究进展.ppt

* Thanks iSmile! * * 放疗联合抗血管生成治疗,血管正常化作用以外的协同机制:增敏肿瘤血管内皮细胞 辐射可诱导肿瘤细胞VEGF的表达，VEGF一方面促进血管内皮细胞增殖，另一方面对辐射造成的损伤有保护作用。因此，抗血管生成既可以抑制内皮细胞增殖又可以削弱内皮细胞的保护机制，从而增强对内皮细胞的杀伤。 辐射本身也可以杀伤内皮细胞，两者联合可以发挥协同作用，进一步引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡。 Cervical 子宫颈癌 * 而且它是肿瘤组织中普遍存在的恶性循环，由于异常的肿瘤血管导致肿瘤内部严重的缺氧会诱导VEGF高表达，VEGF会使血管通透性进一步增加，造成高组织间隙压力，影响血流灌注，不仅阻碍药物输送，还进一步造成缺氧，缺氧又会诱导分泌更多生长因子，生成更多不成熟的新生血管，由于这些血管的形态结构和功能的异常，不仅不能改善缺氧的状况，而且使得后果更严重 。 HIF-1a 和VEGF是罪魁祸首！！抗血管生成治疗有可能打破这一恶性循环。 * 让肿瘤血管系统恢复比较正常的状态，可以提供最佳环境，好让抗癌药物到达癌细胞，更有效治疗癌症。 肿瘤血管有许多异常之处，这是因为血管新生的刺激因子过多，让抑制因子无法阻止血管的增生。抗血管新生药物能抑制主要的生长促进因子VEGF，让系统回归到正常的血管新生与维持。但正常状态并无法永久持续，因为药物最后可能会破坏大部份的血管，肿瘤也可能产生了抗性。 * 1997年，Folkman教授发现了一种强有力的抑制因子——内皮抑素。是一种在动物体内天然存在的蛋白，含有184个氨基酸，分子量为20KD 试验研究发现内皮抑素具有强烈抑制血管生成作用。 图为动物试验的大体观，将肿瘤细胞接种在小鼠皮下后，对照组用生理盐水处理，肿瘤迅速长大，表面有溃烂，试验组用endostatin治疗，肿瘤生长几乎被完全抑制，显示了良好的抑瘤效果。 * 迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子：endostatin 也主要是通过VEGF信号通路来抑制血管生成的。 ? Cancer Treat Rev.?2014 May;40(4):548-57. doi: 10.1016/j.ctrv.2013.11.009. Epub 2013 Dec 6. Antiangiogenesis?beyond?VEGF?inhibition: a?journey?from?antiangiogenic?single-target?to?broad-spectrum?agents. Mechanisms of angiogenesis inhibition by single-target, multi-target and broad spectrum agents. Single-targets agents, like the monoclonal antibody bevacizumab,inhibit angiogenesis by blocking the interaction between the ligand (e.g., VEGF) and receptor (e.g., VEGFR). Multi-target agents, like tyrosine kinase inhibitors (e.g., axitinib),act through direct competition with ATP or by stabilizing the inactive conformation of the kinase domain, thus blocking the angiogenic signaling downstream the receptor.Tyrosine kinase inhibitors are usually able to block more than one growth factor receptor due to the degree of conservation among the kinase domains. By inhibiting thePDGFR in pericytes, axitinib may also block pericyte recruitment by angiogenic endothelial cells. Broad-spectrum receptors, like endostatin, inhibit several pathways in theangiogenic endothelial cell: besides blocking the signaling of angiogenic factors,